La alfa-sinucleína, es una proteína que forma los cuerpos de Lewy en la enfermedad de Parkinson (EP), puede desencadenar la formación de clamps (abrazaderas) de proteína τ en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA). Estos hallazgos explicarían por qué algunas personas desarrollan tanto la EA como la EP.
La alfa-sinucleína y la proteína τ abundan en el cerebro. La función normal de la proteína τ consiste en ayudar a mantener el citoesqueleto de la neurona, mientras que la alfa-sinucleína regula las comunicaciones entre neuronas en las sinapsis. Ambas proteínas se polimerizan en fibrillas amiloides, y forman inclusiones filamentosas intraneuronales características en las enfermedades neurodegenerativas.
Investigaciones previas habían comprobado que la alfa-sinucleína podía ligarse a sí misma formando clamps homogéneos, mientras que la τ requiere de cofactores para que se supere su umbral de plegamiento. En este estudio los investigadores hallaron que la polimerización de la alfa-sinucleína podía inducir el ensamblaje de clamps de proteína τ. Es más, comprobaron que se daba el mismo fenómeno en pacientes portadores de una anomalía genética en el gen de la alfa-sinucleína.
Esta interacción entre las dos proteínas sugiere que algunos agentes terapéuticos creados para inhibir la formación de un tipo de lesión amiloide podrían ser efectivos para tratar otras formas de lesiones amiloides, o sea que un principio activo encaminado a evitar la formación de cuerpos de Lewy (y por tanto así prevenir la presentación de EP) podría además prevenir la formación de ovillos neurofibrilares de proteína τ en la EA.
Si inactivas la expresión de aSIN se produce una reducción del contenido vesicular en las sinapsis cerebrales, acompañado de una reducción del área del terminal sináptico, sólo en regiones donde la proteína se expresa en grandes cantidades, lo que indicaría una regulación de aSIN a nivel de tráfico vesicular y mantenimiento de membranas en el botón sináptico, pero no es una regulación directa sobre la neurotransmisión. La aSIN, además de desempeñar funciones relacionadas con el mantenimiento sináptico, puede interaccionar y regular la función de proteínas implicadas en procesos apoptóticos mediados por el MPTP, como así parece ser el caso de PKC.
La proteína alfa-sinucleína parece tener una estructura radicalmente diferente en las células sanas a la que se había visto en las investigaciones anteriores. "Los datos muestran que la alfa-sinucleína está erróneamente caracterizada como una forma nativa de proteína que carece de estructura", explica Dennis Selkoe profesora de la sección de Enfermedades Neurológicas en el Brigham and Women's Hospital y en la Escuela Médica de Harvard: "Este descubrimiento tiene una importancia fundamental para comprender tanto cómo funciona normalmente la alfa-sinucleína como para saber cómo se altera en el Parkinson esta proteína";
Cuando se trata de proteínas, la función sigue a la forma. Una proteína es una cadena de componentes químicos (aminoácidos), por lo general doblados en una exquisita estructura tridimensional. Cada giro y vuelta en la cadena contribuye a las propiedades únicas de esa proteína y a su comportamiento. La comunidad científica ha asumido durante mucho tiempo que la alfa-sinucleína se produce en las células sanas como un monómero, como una cadena en espiral que se asemeja a una serpiente retorciéndose. Sin embargo, el equipo ha demostrado que la estructura es mucho más ordenada y sofisticada.
"Se pensaba que la proteína se desarrollaba, por lo que las compañías farmacéuticas se han centrado en la prevención del desarrollo de la alfa-sinucleína a partir de la agregación", afirma Tim Bartels. Los científicos sabían que la alfa-sinucleína era abundante en el cerebro antes de hacerse la conexión entre esta proteína y el Parkinson en 1997. Los experimentos en la década de los 90 indicaron que la proteína es estable cuando se expone a condiciones que suelen alterar la estructura de la mayoría de proteínas. Trabajamos con la proteína obtenida de células humanas en lugar de a partir de bacterias manipuladas. El objetivo era obtener nuevos conocimientos sobre el comportamiento de la agrupación de la alfa-sinucleína. Así, observaron que la alfa-sinucleína era tetramérica y era la forma dominante de la proteína en las células humanas sanas y, además, presentaba una notable resistencia a la agregación. Los tetrámeros mantuvieron su estructura original durante 10 días a lo largo del experimento. En marcado contraste, los monómeros de alfa-sinucleína empezaron a formar grupos después de unos días y terminaron como grandes agregados llamadas fibras amiloides.
"Nuestra hipótesis es que la proteína plegada debe desmontarse en monómeros antes de poder formar grandes agregados patológicos", asegura Selkoe para quien "si se puede mantener la alfa-sinucleína tetramérica y soluble, puede ser capaz de prevenir el progreso e incluso el desarrollo de la degeneración neuronal del Parkinson".
Tim Bartels, Joanna G. Choi & Dennis J. Selkoe. α-Synuclein occurs physiologically as a helically folded tetramer that resists aggregation. Nature; 477: 107-110
Un estudio reciente ha mostrado que estas proteínas defectuosas son capaces de trasladarse desde las células afectadas hacia las sanas que las rodean, produciendo eventualmente la destrucción de las mismas. Existen formas parecidas de propagación en otras patologías, como por ejemplo las asociadas a priones, proteínas infectivas caracterísiticas de enfermedades como la encefalopatía espongiforme bovina. Ya era conocido a partir de estudios previos que la alfa-sinucleína agregada acababa apareciendo gradualmente en neuronas jóvenes sanas trasplantadas a cerebros de pacientes con Parkinson. Esta observación constituyó la base teórica de este trabajo, según la cual existe una transferencia de la proteína defectuosa de célula a célula. Los investigadores han utilizado diferentes modelos experimentales, tanto en cultivos celulares como en ensayos in vivo, demostrando que la alfa-sinucleína agregada puede propagarse entre células e interaccionar con la alfa-sinucleína de las células receptoras provocando su agregación. En otras palabras, sería como si la proteína mal plegada, al llegar a las células sanas de su alrededor, determinara a su vez que la alfa-sinucleína presente allí comenzara a plegarse mal, imitando a la proteína incorporada. Esta "siembra" de formas defectuosas de la proteína puede ser determinante para la afectación progresiva de porciones mayores del sistema nervioso en los pacientes con Parkinson. La teoría de la transferencia celular se ha visto especialmente reforzada por los ensayos in vivo. Los investigadores trasplantaron células dopaminérgicas sanas a ratones especiales que presentan Parkinson. Después de seis meses, la alfa-sinucleína podía verse en estas células, lo que indica que la proteína fue transferida de las células del cerebro receptor a las trasplantadas. Este descubrimiento podría abrir las puertas al nuevos tratamientos que se basen en detener esta propagación, lo que podría contribuir a frenar el avance de los síntomas en los pacientes afectados.
Hansen C, Angot E, Bergström A-L, Steiner JA, Pieri L, Paul G, et al. α-Synuclein propagates from mouse brain to grafted dopaminergic neurons and seeds aggregation in cultured human cells. J Clin Invest. 2011 Feb;121(2):715-25.
Estos resultados se suman a la hipótesis de que los agregados de esta proteína cruzan las membranas celulares contribuyendo a la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas.
Una nueva vía terapéutica, aunque tarde años en llegar al mercado, siempre es una buena noticia. Nos lo comentan C. Warren Olanowa y Stanley B. Prusiner, "
Is Parkinson’s disease a prion disorder?," PNAS 106: 12571-12572, August 4, 2009, recuerda que Prusiner fue el descubridor de los priones y Premio Nobel de Medicina en 1997 por ello, haciéndose eco del artículo técnico de Paula Desplatsa et al. "Inclusion formation and neuronal cell death through neuron-to-neuron transmission of α-synuclein," PNAS 106: 13010-13015, August 4, 2009.
La causa responsable de la muerte de neuronas asociadas al Parkinson no es conocida aunque ya se ha documentado que la posible acumulación de proteínas malconformadas o aberrantes puede estar implicada. De hecho en los cuerpos de Lewy se han encontrado α-sinucleínas, así como otras proteínas.
Desplats et al. demuestran que las células nerviosas que sobreexpresan ciertas α-sinucleína pueden transmitir dicha proteína a células no afectadas tanto en modelos in vitro como in vivo. La α-sinucleína es una proteína sináptica que adopta una conformación rica en hélices α cuando está ligada a membranas y puede adoptar formas con láminas β que se pueden polimerizar en fibrilas cuando su concentración es alta o en formas mutadas. Estas últimas han sido asociadas a la enfermedad del Parkinson por estudios previos. Estas formas mutadas de α-sinucleína pueden promover su autoagregación y provocar la posterior acumulación de otras proteínas, formando los cuerpos de Lewy.
Desplats P, et al. Inclusion formation and neuronal cell death through neuron-to-neuron transmission of α-synuclein. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:13004–13005.
¿Actúa la α-sinucleína como un prión, es decir, es el Parkinson una enfermedad priónica? Los autores del artículo sugieran esta posibilidad, sin comprometerse. Prusiner, por el contrario, lo ve bastante claro. Tanto la α-sinucleína como una proteína priónica (PrPC) adoptan conformaciones ricas en hélices α bajo condiciones fisiológicas normales, y ambos son capaces de reconformarse en formas ricas en láminas β en condiciones patológicas lo que le permite agregarse en oligómeros y fibrilas amiloides. Estas proteínas malconformadas (especialmente los oligómeros) son tóxicos y capaces de inducir neurodegeneraciones. Estos agregados protéicos promueven que otras proteínas cambien su conformación tridimensional, actuando como priones. Finalmente, estas proteínas mal conformadas pueden transmitirse desde células enfermas hasta células sanas propagando la enfermedad a través de todo el sistema nervioso.
Fig. 1. Ilustración esquemática mostrando similitudes en las relaciones entre la proteína PrPC y las enfermedades de priones y la proteína α-sinuclein y la enfermedad de Parkinson. A) la proteína priónica celular PrPC comprende aproximadamente de 210 aminoácidos. PrPC tiene una conformación en gran medida helicoidal alfa y reside en la superficie de las membranas celulares. Cuando la PrPC se pliega defectuosamente, adquiere un alto contenido de hojas β y se ensambla en barras que confluyen para formar placas de amiloide. B) α-sinucleína es una proteína de 140 aminoacidos aproximadamente. Se desconoce la función de α-sinucleína. Αlfa-sinucleína adquiere una conformación en gran medida α-helicoidal cuando se une a las membranas celulares. Cuando α-sinuclein se pliegan mal, adquiere un alto contenido de lámina β y polimerizan en fibrillas asociadas con la formación de cuerpos de Lewy.
C. Warren Olanowa, and Stanley B. Prusiner. Is Parkinson's disease a prion disorder?. PNAS August 4, 2009 vol. 106 no. 31 12571-12572
El origen priónico de una enfermedad siempre genera muchísima polémica y requiere décadas para ser experimentalmente y verificado con rotundidad.
Las Alfa-sinucleinopatías.El término α-sinucleinopatía se utiliza para referirse a un grupo de enfermedades que tienen en común el depósito anormal de α-sinucleína en el citoplasma de neuronas o en células gliales, o en el neurópilo. En la enfermedad de Parkinson y en la demencia de cuerpo de Lewy, los depósitos de α-sinucleína constituyen el componente principal de los cuerpos de Lewy y de las neuritas distróficas; también, en menor proporción, la α-sinucleína se deposita en el citoplasma de células gliales.
En la atrofia multisistémica, la α-sinucleína se acumula en las inclusiones citoplásmicas de las células oligodendrogliales y en las neuronas, así como en las neuritas distróficas en el tronco del encéfalo. Finalmente, el fragmento medio de 61 al 95 aminoácidos de α-sinucleína es el componente no-Aβ del amiloide de las placas seniles en la enfermedad de Alzheimer.
Los depósitos de α-sinucleína en estas enfermedades tienen en común la configuración fibrilar, pero difieren en la unión de α-sinucleína con distintas proteínas en cada una de las enfermedades, con la excepción de las ubicuitinas que se encuentran en las distintas inclusiones. No se conoce el mecanismo por el que la α-sinucleína se fragmenta, se libera al espacio extracelular y forma el 10% del amiloide de las placas seniles. Interacciones de βA4 y α-sinucleína pueden explicar la unión de estos productos resultantes de la fragmentación anómala de proteínas precursoras. Por otra parte, distintos estudios han demostrado que la α-sinucleína puede formar estructuras fibrilares y dar lugar a formas insolubles y a agregados de alto peso molecular in vitro y en las α-sinucleinopatías. Aunque estudios in vitro han señalado el efecto tóxico de las fibrillas de α-sinucleína, no se conoce el efecto del depósito de la α-sinucleína sobre la supervivencia celular en las α-sinucleinopatías.
(http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123865250000639)
Algoritmo diagnóstico de las enfermedades neurodegenerativas
Protocolos de diagnóstico en los bancos de cerebros (*) T.Tuñón (1), F.Gª Bragado Acín (2), J.Casanova Aldave (3), JM. Manubens Bertrán (4) Servicios de A. Patológica del Hospital de Navarra (1), y Hospital Virgen del Camino (2), Psiquiatría HN (3) y Neurología HVC (4)
(*) Presentado parcialmente en el Minisimposium de "Bancos de tejidos para investigación en neurociencias". Salamanca, 1 de Marzo de 2002.
http://www.uninet.edu/conganat/conferencias/C004/index.html
El grupo merecedor del galardón al Mejor Trabajo de Investigación Clínica, en unos premios del complejo hospitalario de Albacete, está integrado por los profesores del Área de Anatomía y Embriología Humana de la Facultad de Medicina del Campus de Ciudad Real Isabel Úbeda Bañón, Daniel Sáiz Sánchez, Carlos de la Rosa Prieto y Alino Martínez Marcos, junto con los investigadores del Hospital Universitario de Albacete Susana García Muñozguren y Lucía Argandoña, ha informado en nota de prensa la Universidad. El trabajo está titulado como alpha-Synucleinopathy in de human olfactory system in Parkinson's disease: involvement of calcium-binding protein and substance P-positive cells. y forma parte de la tesis de investigación de la profesora Isabel Úbeda Bañón.
No hay comentarios:
Publicar un comentario