El antígeno LGI1 se ha identificado como el auto antígeno asociado con la encefalitis límbica, en el lugar que ocupaba la de los canales de potasio dependientes de voltaje como erróneamente se pensaba que era el antígeno blanco de auto anticuerpos. En base a esta conclusión, publicadas en la revista The Lancet Neurology, los autores del estudio sugieren que la encefalitis límbica debe clasificarse como una encefalopatía autoinmune sináptica, similar a las asociadas con los anticuerpos de los receptores NMDA o AMPA.
Se recolectaron muestras de suero y líquido cefalorraquídeo de 57 pacientes con encefalitis límbica que presentaban anticuerpos atribuidos a los canales de potasio dependientes de voltaje, así como de 148 pacientes que mostraban otros trastornos distintos de la encefalitis límbica, con o sin anticuerpos contra los canales de potasio dependientes de voltaje. Se identificó el antígeno LGI1 mediante inmunohistoquímica, inmunoprecipitación, y espectrometría de masas, así como mediante pruebas serológicas con células transfectadas con LGI1. LGI1 se encontraba en el suero de los pacientes con encefalitis límbica, pero no en aquellos con otros trastornos.
En la reciente publicación realizada por Rosenfeld MR, & Dalmau J. titulada: Central nervous system paraneoplastic disease. En: Handbook Clinical Neurology. 2012;105:853-64. Elsevier.
Primero nos describe esta patología y nos invita a revisar el trabajo de Lai M, Huijbers MG, Lancaster E et al. (2010). Los pacientes que desarrollan anticuerpos a LGI1 y LE pueden presentar las características típicas de la Encefalitis límbica (EL), pero cuando se compara con otros inmunotipos, son más propensas a desarrollar hiponatremia y menos probabilidades de tener anormalidades del LCR y de cáncer asociado (Thieben et al., 2004; Vincent et al., 2004; ANCES et al., 2005). Este trastorno anteriormente fue atribuido a anticuerpos contra el canal de potasio voltaje dependiente (Lai et al., 2010). Sólo el 20% de los pacientes con estos anticuerpos tienen un tumor subyacente (normalmente SCLC o timoma). Los hallazgos de MRI son similares a los de otros tipos de LE. Aproximadamente el 80% de los pacientes con este trastorno responden al tratamiento, incluyendo los corticosteroides, intercambio de plasma o IGIV. Algunos pacientes tienen mejoría espontánea de los síntomas. De forma diferente a los pacientes con EL, los pacientes pueden desarrollar hiperexcitabilidad de los nervios periféricos, disfunción autonómica, hiperhidrosis, anomalías de comportamiento del sueño de movimiento ocular rápido REM y convulsiones (Liguori et al., 2001; Iranzo et al., 2006).
Encefalitis Límbica con anticuerpos a otras proteínas de superficie celular: En esta categoría están pacientes que desarrollaron los clásicos signos y síntomas de LE tenían anticuerpos contra antígenos extracelulares que no eran NMDAR o LGI1. Entre los antígenos de destino más importantes están los del receptor de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionico (AMPAR) y receptor de B del ácido gamma amino butírico [GABA(B)]. Hay probablemente más subgrupos que están pendientes de caracterización.
La encefalitis asociada con anticuerpos AMPAR se caracteriza por síntomas de LE clásica y una tendencia a la reincidencia. Además de pérdida de memoria a corto plazo y convulsiones, cambios de comportamiento, agitación, y agresividad son frecuentes. Siete de los 10 pacientes tenían tumores de pulmón, mama o timo. Nueve pacientes respondieron a la inmunoterapia o la terapia oncológica, pero las recaídas neurológicas, sin recurrencia del tumor, eran frecuentes e influyó en el resultado a largo plazo. La aplicación de anticuerpos a los cultivos de las neuronas disminuyó significativamente el número de clústeres que contienen el GluR2 AMPAR en las sinapsis. Estos efectos se revirtieron después de la eliminación de anticuerpos, lo que sugiere una patogénesis mediada por anticuerpos (Lai et al., 2009).
La encefalitis asociada con anticuerpos contra el receptor GABA(B) ha sido descrita en hombres y mujeres que se presentan con síntomas de afectación del tipo sistema límbico encefalitis y convulsiones. (Lancaster et al., 2010). De los pacientes estudiados hasta la fecha, cerca de la mitad tienen un tumor asociado, generalmente de pulmón de células pequeñas u otro tumor neuroendocrino del pulmón. Estos pacientes, así como con anticuerpos anti-AMPAR frecuentemente tienen anticuerpos adicionales que sugieren una tendencia a la autoinmunidad.
Lai M, Hughes EG, Peng X et al. (2009). AMPA receptor antibodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor location. Ann Neurol 65: 424–434.Lancaster E, Lai M, Peng X et al. (2010). Antibodies to the GABA(B) receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characterization of the antigen. Lancet Neurol 9: 67–76.
Ahora vamos a describir parte del trabajo de Lai M et al, en la determinación del antígeno de esta patología y nos diga su experiencia en la presentación clínica:
LGI1 es el autoantígeno asociado con encefalitis límbica previamente atribuida a canales de potasio voltaje dependiente. En estos casos la Hiponatraemia, es a menudo atribuida al síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, y se produce en el 60% de los pacientes y podría estar relacionada con la expresión de LGI1 en el hipotálamo y el riñón. Las convulsiones como expresión clínica, está principalmente relacionada con alteración de los lóbulos temporales, esta manifestación fue identificaba en el 82% de los 51 pacientes y el 40% tuvo mioclonos, una característica frecuente que se observó también en ratones que carecen de Lgi1.
En un cuadro clásico de un adultos es muy infrecuente la presencia de fiebre o dolor de cabeza, puede preceder en unas pocas semanas un síndrome distonico orofaciobraquial, y posteriormente en general se presenta con una desorientación profunda y confusión, con convulsiones y amnesia de tipo mixto, tanto anterograda como retrograda. Hay hiponatremia.
Características clínicas de los pacientes con encefalitis límbica y la presencia de anticuerpos LEG1 anteriormente atribuida a VGPC a canales de potasio dependiente de voltaje. Pacientes: (n=57)Hombres: 37 (65%) con una la proporción masculino-femenino de 2:1
Edad promedio y rango en años: 60 (30–80)
Presencia de tumor: 6 (11%)
Perdida de la memoria: 57 (100%)
Convulsiones: 42 (82%) de inicio focal 95% y con status epiléptico 11%
Hiponatremia: 28 (60%)
Sodio sérico (mM): 128 (118–132)
Mioclonus: 18 (40%)
RM en T2 : Incremento de la intensidad de señal en el lóbulo temporal medial (hipocampo): 43 (84%), Bilateral o unilateral (15%)
EEG anormal: 26 (76%)
LCR anormal: 19 (41%)
Hiperproteinorraquia: 13 (28%)
Pleocitosis: 8 (17%)
Recuperación: Completa: 12 (24%); Discapacidad leve: 27 (54%); Discapacidad moderada: 8 (16%); Muerte: 3 (6% ), Recaídas reportadas: 6 (18%)
Radio-immunoensayo 125I-α-dendrotoxin: Positivo: 35 (100%)
Los Tumores : 1 de Pulmón de células pequeñas, 2 tiroideos, 1 renal, 1 teratoma ovárico, 1 timoma.
Como observaciones expresan: En primer lugar, el término de encefalitis límbica asociada con anticuerpos contra canales de potasio dependiente de voltaje debería cambiarse a encefalitis límbica asociada con anticuerpos LGI1. En segundo lugar, el concepto usado como canalopatía autoinmune debe ser reconsiderado, dado que LGI1 no es un canal iónico sino una proteína secretada. Proponemos que este trastorno debe incluirse entre las encefalopatías sinápticas autoinmunes tales como aquéllos asociados con anticuerpos de receptores NMDA o AMPA. En tercer lugar, si hay cualquier trastorno asociado con anticuerpos contra canales de potasio dependiente de voltaje aún no está claro; un reciente estudio implica que los anticuerpos de los pacientes con síndrome de Morvan, o neuromiotonia en su lugar se dirigen contra CASPR2, un miembro de la proteína de la superfamilia neurexina. En axones mielinizados, CASPR2 co-localiza con Kv1.1, Kv1.2 y ADAM 22 y forma parte de un andamio que es necesario mantener los canales de potasio de voltagegated en la región juxtaparanodal.
CASPR2 se expresa también en las neuronas del hipocampo y mutaciones homocigotas han sido encontradas en los niños de la cominidad Amish con convulsiones intratables, hiperactividad, y comportamiento anormal. Este fenotipo se asemeja a la del paciente cuyo suero utilizamos para precipitar CASPR2. No identificamos los anticuerpos CASPR2 en la mayoría de los pacientes con neuromiotonia o en pacientes con encefalitis límbica y anticuerpos LGI1.
No hemos tenido éxito en reproducir la reactividad de anticuerpos de pacientes con neuromiotonia, síndrome de Morvan y encefalitis límbica en células que ectopicamente expresen canales de potasio voltaje dependientes. Sobre la base de estos hallazgos, hemos postulado que los anticuerpos de estos pacientes podrían estar dirigidos contra otras proteínas de la superficie de las neuronas y nuestro objetivo es a identificar el autoantígeno real asociado con las encefalitis límbicas.
Lai M, Huijbers MG, Lancaster E et al. (2010). Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case series. Lancet Neurol 9: 776–785.
Les dejo como un caso particular, un resumen de la XIV Reunión anual de la Sexne:
Encefalitis límbica no-paraneoplásica por anticuerpos anti LGI1 AUTORES ML. Calle Escobar, I Gómez Bragado, T Gavilán Iglesias, G. Gámez-Leyva, JC Portilla-Cuenca, PE Jiménez Caballero, I Casado Naranjo. Sección de Neurología. Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres. INTRODUCCION / OBJETIVOS La encefalilitis límbica (EL) es un síndrome de diagnóstico complejo que puede ocurrir en el contexto de una enfermedad maligna o no. Su diagnóstico precoz es esencial ya que puede mejorar con terapia autoinmune o del tumor de base. Presentamos el caso de una EL no paraneoplásica asociada a anticuerpos (Ac) anti LGI1 MATERIAL / METODOS Varón de 57 a., ingresado por presentar episodios múltiples de sensación de opresión en su brazo izquierdo y postura anormal en su mano y antebrazo izquierdo acompañado de mueca facial. Tras la realización de un EEG, RMN cerebral y analítica de rutina con resultados normales, se diagnostica de distonia segmentaría y es tratado con clonacepam 1 mg/día. Los movimientos anormales (MA) persistieron, apareciendo un mes después hipersomnolencia, apatía, confusión y pérdida de memoria. Se reingreso al paciente y se administró levetiracetam y lacosamida sin éxito. RESULTADOS Se realizaron múltiples estudios analíticos en sangre y LCR con resultados negativos. El panel de Ac onconeuronales y antineuropilo fue negativo salvo por la presencia de Ac anti LGI1. Se administro inmunoglobulina intravenosa seguida de prednisona que se asoció a una mejoría dramática de los MA y del estado cognitivo CONCLUSIONES La EL por Ac anti LGI1 es una entidad recientemente descrita, cuyo interés descansa en que dos síntomas: trastornos del sueño y múltiples episodios de MA descritos como “crisis distónicas faciobraquiales” o crisis tónicas pueden preceder el síndrome de EL, por lo que el reconocimiento del fenotipo clínico y la inmunoterapia podrían potencialmente prevenir la progresión del proceso.
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