Enfermedad de Parkinson

Los cuerpos de Lewy:
Ultraestructuralmente se componen de un centro denso de filamentos y material granular que es rodeado por filamentos intermedios de 7-20 nm de diámetro dispuestos radialmente. Los componentes primordiales de los cuerpos de Lewy son: sinucleína y ubiquitina, encontrándose en menor cantidad, cromogranina A, sinaptofisina, proteína precursor amiloide, y tubulina entre otros.

 En la sustancia negra una célula cargada con neuromelanina y en su interior un cuerpo de Lewy

La flecha señala un cuerpo de Lewy

 Microscopía electrónica donde se observa un cuerpo de Lewy, en un paciente enfermedad de Parkinson. (Kunihiro Uryu and John Trojanowski of the University of Pennsylvania).

Imagen por Microscopio Electronico de Transmisión coloreada  (MET) de una sección a través de un cuerpo de Lewy en una célula nerviosa en el cerebro. Crédito: Lysia Forno/Science Photo Library

La Enfermedad de Parkinson (EP) esporádica es el trastorno más frecuente por cuerpos de Lewy (LBD), el diagnóstico postmortem de EP requiere no sólo la evidencia de la pérdida de células en la sustancia negra, sino también la presencia de patología de Lewy (LP): inclusiones intraneuronal insolubles que contienen la proteínas en formas mal dobladas denominadas alfa-sinucleínas.
A pesar que los cuerpos de Lewy pueden encontrarse en el 13% de ancianos cognitivamente normales es en la Enfermedad de Parkinson idiopatica (EPI) en donde, además de la pérdida neuronal en sustancia nigra, alcanzan su máxima expresión principalmente en núcleo dorsal del vago, núcleos basal de Meynert, locus ceruleus, núcleo del rafe, núcleo mescencefálico de Edingher Westphal, corteza cerebral, bulbo olfatorio y algunos ganglios autonómicos. Con la aparición de las tinciones que reconocen alfa sinucleínas y ubiquitina en cuerpos de Lewy y neuritas, se ha hecho evidente que la patología en la EP no se limita a las neuronas de dopamina de la:

1. Sustancia negra pars compacta (SNpc), sino que esta mucho más extendido, con la participación de Neuronas colinérgicas en el núcleo basalis de Meynert, las
2. Neuronas de serotonina en el rafe dorsal, las
3. Neuronas de la norepinefrina en el locus coeruleus, así como las
4. Neuronas en el sistema olfativo, el
5. Neuronas corteza cerebral de los Hemisferios cerebrales, el
6. Neuronas Tallo cerebral superior e inferior, la
7. Neuronas Médula espinal y el
8. Neuronas del Sistema nervioso autonómico periférico. SAP.

A pesar de la idea universalmente aceptada que la Sustancia Negra es el sitio con la mayor afectación patológica en la EP, la pérdida neuronal en el locus coeruleus es más severa (Zarow et al.,) 2003. Entre las neuronas afectadas que se localizan por fuera de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, podemos mencionar al hipotálamo, las neuronas corticales pequeñas, el núcleo colinérgico basal de Meynert, los ganglios simpáticos y las neuronas parasimpáticas. Al estar involucrados los núcleos serotoninérgicos del rafe y el locus ceruleus, se condiciona además de la aparición de síntomas motores la de los no motores como la depresión, la apatía, el dolor.
Braak et al. han estudiado cuidadosamente la evolución de la patología de LB en los cerebros de dos pacientes con EP y aquellos con Cuerpos de Lewy (CL) incidentales. Proponen que los CL comienzan a acumularse mucho antes de que el diagnóstico y así fuera de la sustancia negra, y afectan a otros sistemas de neurotransmisores que las dopaminérgicas. Ellos describen un proceso patológico en general ascendente que procede en seis etapas: (Estadificación según Braak)
Etapa 1: núcleo dorsal motor del nervio vago; estructuras olfativas anteriores;
Etapa 2: núcleos del rafe inferior, el locus coeruleus;
Etapa 3: la sustancia negra, la amígdala, el núcleo basal de Meynert (diagnóstico clínico);
Etapa 4: mesocórtex temporal;
Etapa 5: neocórtex temporal, las áreas sensoriales de asociación y premotora;
Etapa 6: neocorteza, las áreas sensoriales primarias y el área motor primaria.

La patología en el núcleo olfatorio anterior, hace menos incursiones en áreas relacionadas que que las que estanen desarrollo en el tallo cerebral. Pero este estadiaje propuesto por Braak, ha sido cuestionado por varias razones, que incluyen:
1.- La falta de recuentos celulares para correlacionarla con la patología descrita en la patología por alfa sinucleína.
2.- No hubo estudio immunohisto-químico para identificarlos diferentes tipos neuronales.
3.- No hay asimetría en los hallazgos patológicos que se correlacionen con la asimetría reconocida de hallazgos clínicos.
4.- Incluyó la demencia con cuerpos de Lewy; como parte de la etapa 6, pero otros sugieren que es una entidad separada, ya que estos pacientes a menudo tienen problemas psiquiátricos y conductuales antes de la aparición de alteración de tipo motor u otros signos de EP.
5.- Los sintomas bulbares se presentan característicamente de forma tardia, y no en las primeras etapas de la EP a pesar de la participación temprana sugerida del núcleo motor dorsal del nervio vago.
6.- Se han notificado casos, bien documentados con inclusiones de α-sinucleína en niveles superiores del neuroeje sin participación de tronco encefálico caudal,
7.- El examen patológico no incluye la médula espinal y el sistema de nervioso autónomo periférico 8.- La exclusión de los casos con demencia con cuerpos de Lewy, los casos de cuerpo de Lewy idiopáticas fueron pre-seleccionados por la presencia de depositos de α-sinucleína,
9.- Cerebros con alfa sinucleinopatía que sería coherente con las etapas de Braak, 4 y 6 se ha encontrado en individuos sin signos neurológicos (Burke et al.2008).

En la última publicación de este año 2012, Braak plantea que aun está todavía abierta la discusión de si el proceso patológico en la EP llega al cerebro (1) únicamente a través de las estructuras olfativas, (2) mediante el sistema nervioso autónomo periférico (por ejemplo, eferentes periféricos vagales del intestino), o (3) por medio del sistema nervioso simpático (por ejemplo, a través de los ganglios autonómicos periféricos y/o la médula espinal torácica o sacra).
Existen informes aislados de patologia de Lewy en ILBD confinado a los nervios cardíacos simpáticos, la médula suprarrenal, o nervios simpáticos cardíacos y el ganglio estrellado, y no puede totalmente descartarse que el proceso patológico pueda comenzar en la periferia y/o en varios sitios de sistema autonómico. Se han descrito en el nervio vago, el tronco simpático, en los ganglios pre y paravertebrales, la glandula submandibular, plexos intramurales del TGI, el plexo vesicoprostático, la glándula prostática y la vejiga urinaria, la médula suprarrenal y los nervios simpáticos cardíacos.
Los síntomas depresivos pueden superponerse clínicamente con otras quejas (por ejemplo, la fatiga y el dolor), pero la presencia de CLP dentro del complejo coeruleus subcoeruleus, junto con la reducción allí de tirosina hidroxilasa, la enzima limitante para el metabolismo de la noradrenalina, puede predecirse que contribuirá no sólo a algunos de los déficits cognitivos, de la atención, de la vigilia y el sueño que se producen en ambas fases de la enfermedad, sino también como las primeras manifestaciones de una depresión y/o ansiedad que puede preceder a la manifestación de los síntomas motores asociados a EP.
La patología de Lewy (CLP) incluye cuerpos de Lewy y las neuritas de Lewy que se encuentran intrínsecamente en neuronas postganglionares en los plexos submucosos y miontéricos desde el esofago hasta el colon. Dos estudios recientes evidenciaron patología de Lewy en biopsias del colon de EP pero no en los casos controles.

 Neuritas de Lewy (aquí, marrón; flechas delgadas) alternan con segmentos de axon TH-immunopositivo débilmente (aquí, de color azul celeste)

En la Médula espinal y ganglios simpáticos periféricos: Encontraron CLP en la lámina I del Cuerno dorsal de la médula espinal que está presente en individuos con EP sintomático y ILBD, a partir de la médula cervical inferior, las lesiones en lámina I aumentan caudalmente, donde son más abundantes en los segmentos inferiores de médula torácica, lumbar y sacra. Por el contrario, la lámina I de núcleo espinal del trigémino, la lámina II de la médula espinal y las neuronas de los ganglios espinales que proporcionan la entrada a la lámina I se mantienen al margen, incluso en etapas avanzada de la enfermedad. Es posible que el dolor neuropático sea un precursor de los síntomas clásicos de EP motora.
Hay una depleción de tirosina hidroxilasa en tejido cardíaco: El fenómeno de agotamiento de tirosina hidroxilasa (TH) en casos prodrómicos no se limita al cerebro. La neuroimagen funcional cardiaca ha demostrado que ocurre en el contexto de la disminución de la inervación Noradrenérgica / catecolaminérgica del corazón, donde puede servir como un índice de disfunción simpática en pacientes con EP con insuficiencia autonómica. La reducción o pérdida sérica de TH en axones de los nervios cardiacos simpáticos puede indicar alteraciones patológicas dentro de fibras neuronales o una regulación disminuida de TH en las células nerviosas. Unos axones simpáticos empobrecido de TH pueden encontrarse tanto en el miocardio auricular y ventricular, así como en todos los componentes del sistema de conducción cardíaco, el hecho de que algunas de las fibras nerviosas cardíacas dentro de unas porciones anormalmente alteradas del paquetes de axones empiezan a desarrollar LP cuando la mayoría de las neuritas TH-immunomarcadas están todavía intactas, mientras que más tarde en el curso de la enfermedad se invierte esta situación, es decir, una disminución más pronunciada de neuritas TH inmunorreactivas acompañado por la presencia de CLP en fibras nerviosas proximales y las células nerviosas somáticas, es otra indicación de que el alfa sinucleinopatía es intrínsecamente patógeno, en lugar de neuroprotector.
Aparato digestivo: Estudios postmortem caso-control del tracto digestivo en EP han proporcionado descripciones de CLP dentro de los nervios del estroma perivascular y circuitos relacionados de la gland. submandibular exocrinas, se reduce la secreción en EP, muy probablemente ya en los primeras etapas de la fase motora. CLP está presente durante las fases no motora y motoras dentro de los cuerpos celulares y axones de los ganglios Intramurales en los plexos de Meissner y de Auerbach (Mioentérico) de individuos autopsiados,  varios grupos han informado de un degradado rostrocaudal de las lesiones que se extiende desde el esófago distal y estómago al instestino delgado, con la participación más importante en el TGI superior y la menor participación en los segmentos colon rectales. Aún no está claro si las lesiones en el tracto GI desarrollan en ausencia de lesiones en el SNC.

Lesiones en el plexo de Auerbach gástrico de un caso premotor (varon, de 65 años) con patología de la fase 2. A la derecha: Neurita de Lewy (flechas) en el plexo de Meissner del yeyuno un caso premotor (masculinos, 79 años de edad) en etapa neuropatológica 3.

Los Trastornos de la motilidad pueden identificarse durante el prólogo no-motor en todos los niveles del TGI superior e inferior; Estos incluyen disfagia, sialorrea, retraso en el vaciamiento gástrico y, sobre todo, estreñimiento (es decir, contracciones del colon reducidas en sus fases propulsivas o migratorias y una expulsión y defecación incompleta). No se sabe si la presencia de LP en el intestino delgado tiene alguna influencia sobre la producción y secreción de enzimas (digestión), absorción de nutrientes o medicamentos administrados oralmente o de la pérdida de peso no deseada, lo mismo puede decirse de la reabsorción de fluidos de la mucosa del colon.

Tercer segmento Sacro el asterisco indica la ubicación del canal central. Immunoreacción con aSIN-1

El estreñimiento en ILBD y en EP puede estar influido no sólo por la presencia de CLP dentro de los plexos intramurales del colon descendente, sino también por los ubicados dentro de los circuitos de la médula espinal sacra.
Finalmente mencionan: No pudimos encontrar ninguna razonable evidencia de que el progreso de la alfa sinucleinopatia es tipo rostro caudal o descendente. A pesar de que todos los casos con participación cortical siempre muestran compromiso del tronco encefálico. La propagación del CLP en células nerviosas interconectadas selectivamente vulnerables durante la última década, puede ser artificialmente inducida por túneles de nanotubos, exosomas, u otros mecanismos, o la contribución de transporte de neurona a neurona.

 Del Tredici K, Braak H. Lewy pathology and neurodegeneration in premotor Parkinson’s disease. Mov Disord 2012;27:597–607.

La enfermedad de Parkinson es uno de los trastornos neurodegenerativos más común. La prevalencia es de 3-4 casos por 100.000 habitantes en edades inferiores a los 40 años, y en mayores de 70 años es mayor de 500 casos por 100.000 habitantes. La incidencia anual varía entre 5 a 26 casos por 100.000 habitantes y el pico de incidencia ocurre entre los 60-69 años de edad, en general se inicia entre los 40 y 70 años. El 95% serán idiomáticos, y el 5% serán formas familiares. Dentro de éstas últimas, se han identificado distinto loci impicados.

Se debe a la degeneración de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (SNpc) y la subsecuente pérdida del aporte dopaminérgico al cuerpo estriado. Como resultado se produce un incremento de la actividad de la vía estriopalidal indirecta, en consecuencia se producirá que la actividad excitadora del tálamo hacia la corteza se reduzca, lo que produce una menor excitabilidad cortical responsable de la bradicinesia.
Los hallazgos neuropatológicos típicos de esta entidad son la pérdida de neuronas en la SNpc en la parte ventrolateral y posteriormente en su porción dorsomedial y la presencia de cuerpos de inclusión eosinofílicos intracitoplasmáticas, denominados cuerpos de Lewy y que contienen principalmente acumulación de alfa-sinucleína.
Se habla de parkinsonismo cuando tenemos un cuadro rígido-acinetico, que no es causado por Enfermedad de Parkinson, este cuadro se da en el contexto de otras enfermedades neurológicas con manifestaciones similares al parkinson idiopático.

MANIFESTACIONES MOTORAS:
Bradicinesia.
Temblor en reposo de 4 a 6 Hz. 85 %
Rigidez muscular;.
Alteración de la postura e inestabilidad postural.
Alteración de la motricidad fina, con disminución de la destreza manual.
Micrografía (la letra en manuscrita del paciente se hace más pequeña e ilegible).
Disfonia, Hipofonía (Voz de tono bajo).
Disfagia.
Sialorrea. (Producción excesiva de saliva por la dificultad de deglutir)
Signo de la Rueda dentada o Fenomeno de la Rueda dentada. (Rigidez + Temblor)
Distonia
Blefaroespasmos
Bloqueo motor o Congelamiento

MANIFESTACIONES NO MOTORAS:
De la Conducta: Depresión, apatia, anedonia, ansiedad, efectos pseudobulbar, personalidad muy cauta, fatiga.
De tipo Cognitivo: Consiste en un déficit de atención, alteración de las funciones ejecutivas con disminución de la memoria de trabajo y de la planificación y organización. Estas alteraciones cognitivas pueden estar presentes desde estadios iniciales de la enfermedad. En estadios avanzados (más de 20 años de evolución) hasta en un 83% de los bradifrenia (lentitud del pensamiento), Proglosia (lo tengo en la punta de la lengua), ataques de pánico o de paranoia y demencia.
De tipo Sensorial o Sensitivo: Anosmia, ageusia, deterioro de la agudeza visual, la sensibilidad para percibir colores, contraste, dolor en el hombro, parestesias o disestesias intensas.
Desordenes del sueño: trastornos de la conducta en sueño REM, sueños vívidos, pesadillas, somnolencia diurna, fragmentacion del sueño, síndrome de piernas inquietas y movimientos periódicos de las piernas.
Trastornos de la función autonómica o Disautonomía: Trastorno de la sudoración, hipotensión ortostatica, constipatión, disfunción urinaria, polaquiuria, urgencia miccional, incontinencia y disfunción sexual, impotencia, disfunción cardiaca, sincope, tumefacciones dérmicas anormales, seborrea, rinorrea, sensación de llenura o disconfort abdominal, vómitos, perdida de peso.

La ausencia de expresión facial (amimia), voz monótona, temblor en cuenta monedas, disminución del parpadeo y del balanceo de los brazos al caminar, arrastra los pies o va con pequeños pasos, dificultad para iniciar la marcha, girar o dar la vuelta rápidamente para ir en sentido contrario a su marcha previa, o volterse en la cama o de levantarse de una silla, y para cortar los alimentos, complementan el cuadro clínico en etapas intermedias de la enfermedad.
Como signo de ínteres se puede explorar el reflejo Glabelar que consiste en golpear suavemente y repetidamente el centro de la frente, con el dedo o el martillo percutor, colocándose el examinador de forma que se evite una amenaza visual, en una persona con EP se produce un continuo parpadeo como respuesta anormal, la respuesta esperada normal es que el parpadeo se agote, y no se produzca a pesar de mantener las percusiones ante la evidente conciencia del paciente que no se le está haciendo ni se le hará daño. Se conoce también como el signo de Myerson. Algunos consideran la presencia de esta respuesta anormal entre las manifestaciones precoces de la EP.

Se reconocen como los principales factores de riesgo para que los pacientes desarrollan una demencia: Edad avanzada, depresión mayor y la forma de presentación rígido-acinética.

Se ha planteado recientemente que quizás sea ventajoso y de mucha importancia el identificar un estado prodrómico en la Enfermedad de Parkinson (EP), que permitiría suministrar la terapia en un momento previo a lo que actualmente nos es posible. Estamos hablando de aplicar terapia neuroprotectora y no de tratamientos sintomáticos. Si una terapia neuroprotectora reduce la tasa de progresión de la enfermedad es intuitivamente claro que sería conveniente introducir el tratamiento lo antes posible.

 

En este modelo conceptual hay 4 etapas que preceden a una EP clínicamente manifiesta.

Hay un número relativamente grande de personas que tienen una predisposición a desarrollar una EP, pero sólo un fracción del grupo de riesgo, progresarán sucesivamente.Fase Pre fisiológica: Presenta anormalidades sutiles, moleculares o rasgos como una mutación genética, que confiere un alto riesgo de desarrollar EP, también podría poseer un factor de riesgo tanto ambiental como genético. Los test de mutaciones de los genes de la parkina y LRRK2 están disponibles comercialmente.. El diagnóstico al momento del nacimiento, pueden tener implicaciones para la estratificación del riego en una población determinada, como el conocimiento de otros factores conocidos asociados a la EP como la obesidad de la edad media de la vida, preferir el uso de tabaco y cafeína o el uso de insecticidas, se pueden considerar como individuos en un estado pre fisiológico para la EP.
Fase Preclínica: Aun nos encontramos con individuos que no presentan manifestaciones clínicas y se refiere a la existencia de cambios fisiológicos que pueden ser detectados usando biomarcadores, entre estos podemos mencionar a la Ecografia trascraneal, la SPECT - DAT, PET 18F-fluorodopa, SPETCT (MIBG), con las limitaciones d poca disponibilidad o de alto costo, hasta ahora las técnicas de amplia disponibilidad y bajo costo tiene baja especificidad, son ejemplos los test neuropsicológicos y olfatorios. La ETC podría bajar sus costos con la masificación de equipos y una técnica bien estandarizada. La positividad de una de estas pruebas nos habla de que estamos en presencia de un individuo con estadio 3 o mayor de Braak. La presencia de únicamente alteración del sistema nerviosos periférico autonómico nos pone en evidencia de un estadio más temprano, como puede ser recogido por una biopsia de colon.
Fase Pre motora: Que precede a la fase con manifestaciones clínicas de tipo motor, las más fuertemente relacionadas con esta fase incluyen los disturbios olfativos, Trastornos del sueño como somnolencia excesiva diurna, trastornos del comportamiento de los movimientos oculares rápidos, constipación y depresión.
La fase Pre diagnóstica: Son individuos que tienen manifestaciones clínicas pero que aun no llenan los criterios diagnósticos para ser catalogados con EP. Tiene signos de parkinsonismo leve, que pueden tener leve compromiso cognoscitivo y un riesgo para enfermedad de Alzheimer, el tst mas ampliamente usado para esta disyuntiva es una imagen del transportador de dopamina DAT, para así evidenciar la deficiencia de dopamina y considerarlo un caso con EP con síntomas motores muy leves
Estudios patológicos y de imágenes sugieren que hay que una disminución sustancial en la función dopaminérgicas antes a la aparición de las manifestaciones motoras por los efectos compensatorios que se producen al inicio de la EP y que puede observarse en modelos de laboratorio. Hoy en día está establecido que la presencia de trastornos del comportamiennto del sueño, la disfunción autonómica y la anosmia, estan claramente asociado con un sinucleinopatía, lo que queda por determinarse cuando esto realmente representa el principio de una EP.   
Uno de los retos más importantes en la investigación actual es identificar a individuos que están en riesgo de presentar Enfermedad de Parkinson; se está en la emprendedora búsqueda de biomarcadores sensibles, pruebas clínicas motoras, fisiológicas, olfativas, o para clínicas como proteínicas del líquido cefalorraquídeo, pruebas genéticas, del sueño, estudios autonómicos y de neuro-imagen, que detecten EP incluso antes de que los síntomas clínicos aparezcan, este ha sido el foco principal en muchos centros de investigación del mundo.

La precisión del diagnóstico ha mejorado notablemente (Hughes et al., 2002). Gracias al desarrollo de marcadores de diferente indole, pero la separación de los diferentes trastornos del Parkinsonismo todavía dependen en gran medida de las correlaciones clínico patológicas.
En 100 casos de EP patológicamente comprobada, Hughes y colegas (1993) se encontraron con patología coexistente:

En el sistema nigroestriado: 34
Afuera del sistema nigroestriado: 28
Alteración vascular :  24
Con cambios tipo Alzheimer:  20
Enfermedad Cuerpos de Lewis o demencia con cuerpos de Lewis: 4
　

Estos criterios están abiertos a más preguntas, sin embargo, ya se han notificado casos típicos de parkinsonismo con respuesta a levodopa pero sin cuerpos de Lewy, con y sin ovillos neurofibrilares (Rajput et al., 1991). En contraste, la forma patológicamente típica de parkinsonismo con cuerpo de Lewy se ha descrito con la característica clínicas atípicas como la pobre respuesta a levodopa.

Diagnóstico pre sintomático de EP y biomarcadores
• Determinación de mutaciones genéticas
• Anosmia
• Temblor esencial
• Trastorno conductual del sueño REM
• Estreñimiento
• Dolor de hombro
• Pelo de color rubio o rojo
• Tiempo de reacción lento
• Baja impulsividad
• Baja el ácido úrico
• LDL bajo
• Nurr1 en linfocitos
• Proteómica en sangre/LCR
• Imaging: DTI MRI, PET, SPECT, Sonografía.

Ecografía transcraneal (ETC):
Permite la visualización de varias estructuras cerebrales incluyendo Sustancia Negra (SN), núcleos del Rafe de la línea media del tronco encefálico, núcleo rojo, cerebelo, ganglios basales y ventrículos laterales y el tercer ventrículo. Un área mayor de señales intracardiaca en el sitio anatómico del SN fue descrito como una característica típica en pacientes con EP por primera vez en 1995. Aunque hoy en día se vislumbran muchos retos con esta técnica, Existe evidencia considerable que ETC puede ser una valiosa herramienta para ayudar en el diagnóstico y diagnóstico diferencial de la EP incluso en la primera fase clínica cuando evolucionan los primeros síntomas motores.
En la enfermedad de parkinson hay hiperecogenicdad asimétrica de la SN. En la atrofia mutisistémica AMS y la Parálisis supranuclear progresiva PSP, la hiperecogenicdad ews lenticular y la SN es normal.

Visualización del mesencéfalo, una SN pars compacta normal, una SN en Enfermedad de Parkinson.

En pacientes adultos mayores con TCS idiopático, presenta un incremento de la ecogenicidad de la sustancia negracomparados con controles sin relación con la edad o el sexo, por lo tanto en estos casos un estudio adicional con SPECT, puede detectar cambios subclínicos en pacientes con EP, por lo tanto la asociación de TCSi más Hiperecogenicidad de SN e Hipoactividad de la captación por el estriado en la SPET-DAT, predice el desarrollo ded una alfa-sinucleinopatía después de 2 años y medio, mientras que aquellos con TCSi con neuroimagen normal se mantienen libre de enfermedad.
Iranzo, A. Lomeña, F. Stockner, H. et al. Decreased striatal dopamine transporter uptake and substantia nigra hyperechogenicity as risk markers of synucleinopathy in patients with idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: a prospective study. Lancet Neurol 9(11):1070-1077 (2010)
Resonancia magnética:
En T1 y T2 la estructura de la sustancia negra es normal. Huber y col, reportaron en 1990, que observaban diferencia en el ancho de la  SNpc, solo en etapas avanzadas pero si buscaban asimetria entre el grosor de la SNpc derecha -izquierda, si encontraron diferencias significativas.

Una imagen spin eco axial (tiempo de repetición, 3000 milisegundos; tiempo de eco, 30 milisegundos) en el que la banda de alta señal de la pars compacta (PC) es vista entre la región ventral del pedúnculo cerebral del mesencéfalo (CP) anteriormente y el núcleo rojo (RN) posteriormente.

Huber SJ, Chakeres DW, Paulson GW, Khanna R.. Magnetic resonance imaging in Parkinson's disease. Arch Neurol. 1990 Jul;47(7):735-7.
Lamentablemente lo que se percibió en grupo de casos, no es lo que ocurre en el caso particular donde es dificil detectar anormalidades en la SN.

RM SWI (Susceptibility weighted imaging): No pudo diferenciar Enfermedad de Parkinson de AMS-P.
Gupta D, Saini J, Kesavadas C, Sarma PS, Kishore A. Utility of susceptibility-weighted MRI in differentiating Parkinson's disease and atypical parkinsonism. Neuroradiology. 2010 Dec;52(12):1087-94.

En secuencias de inversión-recuperación, se ha descrito una disminución del cociente entre el area de la sustancia negra y el mesencéfalo en comparación con sujetos sanos.
El uso de secuencias de difusión tensor puede revelar disminución de la anisotropía regional en la sustancia negra.
En enfermedad de Parkinson solo evidenciaremos en RM convencional atrofía frontal cortical, en etapas tardías, dato a tomar en cuenta en el diferencial con otras enfermedades neurodegenerativas.

(A) 3-T MRI del cerebro en el paciente con hidrocefalia demostrando mayor señal en la región del sistema ventricular y las estructuras circundantes. (B) secuencia FLAIR, que suprime la señal desde los espacios rellenos con LCR, revela que la mayor señal proviene de los tejidos diencefálicosy del mesencéfalo adyacentes al sistema ventricular.
Racette BA ; Esper GJ ; Antenor J ; et al. Pathophysiology of parkinsonism due to hydrocephalus. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:1617-1619.

Numerosos estudios basados en imágenes de RM volumétricas revelan atrofia de la región del hipocampo, lóbulo temporal medial y corteza prefrontal. En los pacientes con demencia concomitante con la EP se ha detectado atrofia en el area cingular anterior, tálamo, núcleo caudado y diferentes regiones de la sustancia gris cortical.
M Ghaemi, R Hilker, J Rudolf, J Sobesky, and W Heiss. Differentiating multiple system atrophy from Parkinson's disease: contribution of striatal and midbrain MRI volumetry and multi-tracer PET imaging. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002 November; 73(5): 517–523.

La Neuroimagen funcional de los terminales presináptico nigroestriado con DATSCAN, PET con F-DOPA, ha sido sugerido como un potencial biomarcador para el diagnóstico de temprano de EP y de diferenciación precoz entre el PD y otros trastornos parkinsonianos.

18F-DOPA con menor captación de la región dorsal y posterior del Putamen. 

En EP hay disminución asimétrica de la capatación en putamen con captación normal en el caudado, mientras que en AMS y PSP hay disminución tanto en putamen como en caudado. El estudio funcional para el sistema postsináptico con SPECT con 123I-benzamida, o PET con 11C-racloprida, en etapa precoz de la EP puede revelar captación normal o levemente aumentada de la captación a diferencia de AMS y PSP que hay disminución de la fijación del estriado. En etapas tardías de EP también habrá disminución de la fijación en el estriado.
La PET con 18FDG en la EP presenta discreto hipermetabolismo contralateral o Normal en cambio en AMS, PSP y degeneración corticobasal hay Hipometabolismo.

Utilizando 18F-6-fluorodopa, Vingerhoets y sus colegas (1997) demostraron que la bradicinesia es el signo parkinsoniano que mejor se correlaciona con deficiencia nigroestriado. En contraste, los pacientes que predomina el temblor tienen una actividad metabólica aumentada en el puente, tálamo y corteza asociativas motoras (Antonini et al., 1998). La presencia de temblor en la EP también parece correlacionarse con disfunción serotoninérgica como sugiere una reducción del 27% en el enlace de 5-HT1A de los núcleos del rafe en el mesencéfalo demostrada por el PET escan con el ligando 11 C-WAY 100635 (Doder et al., 2003). En contraste con la dopamina, que esta reducido en más de 80% en el núcleo caudado y más del 98% en el putamen de pacientes con EP, los marcadores de serotonina se redujeron en 30 a 66% (Kish et al., 2008). Mientras que la reducción de serotonina en el núcleo caudado se ha sugerido que se asocia con "problemas cognitivos-asociativos", no se conoce la importancia clínica de la preservación relativa de la serotonina en el putamen.

En (c) El mapa estadístico se representa en la resonancia magnética para la localización anatómica. es un análisis basado en SPM2, el  (de color amarillo se representa la mayor diferencia estadística y el rojo el más pequeño), resaltando el patrón de la denervación caudorostral. Si observamos B, nos parece que la diferencia entre derecha e izquierda es pequeña pero es mayor de lo que aparenta ya que tambien hay denervación en putamen posterior derecho con la franja solo roja en la fig c. 

RM coeficiente de difusión en sistema de 3-Teslas:
La enfermedad de Parkinson no eleva el coeficiente de difusión, hecho consistente con otros estudios, a pesar de los reconocidos cambios histopatológicos como la perdida de la neuromelanina y la gliosis en la sustancia negra en el mesencéfalo y el locus cerúleo en el puente, tal vez por ser cambios pequeños en relación a lo requerido para elevar el rADC, además de la acumulación y deposito de hierro.

Aquí los autores no encontraron diferencias significativas en los valores de FA, ADC o iDWI comparado con los individuos saludables que servían de controles.

Imagen de Wang PS, Wu HM, Lin CP, Soong BW. Use of diffusion tensor imaging to identify similarities and differences between cerebellar and Parkinsonism forms of multiple system atrophy. Neuroradiology. 2011 Jul;53(7):471-81.

Observaciones de interes para la investigación:
Si lo que ocurre primero es alteración en el sistema olfativo y núcleo motor dorsal del nervio vago, el hecho de que estas regiones tengan contacto directo con el entorno exterior a través de filamentos olfativos en las terminaciones del techo de las fosas nasales y los nervios en el estómago através del tracto digestivo. Si esta observación puede ser confirmada, plantea la posibilidad que la EP sea iniciada por la exposición a un agente externo ambiental tóxica o infecciosa. La hipótesis de que un tóxico ambiental pudiera ser el origen de la EP vino apoyada por el descubrimiento de que la sustancia química 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) es selectivamente tóxica frente a las neuronas dopaminérgicas nigroestriadas, y se pueden reproducir en animales los hallazgos neuroquímicos, histopatológicos y clínicos propios de la EP

Los estudios recientes han demostrado el desarrollo de la patología de la EP en las neuronas de donantes de embriones sanos que fueron trasplantados en el estriado de pacientes con EP. En consecuencia, se ha planteado la posibilidad de quela EP podría ser un trastorno del tipo prión asociado con la formación y transmisión de una forma mal doblada y tóxica de la proteína alfa sinucleína de neuronas sanas que han sido afectados por el proceso de EP.
Confirmar claramente que hay una forma pre-motora en la EP y definir con precisión el patrón de progresión patológica influiría enormemente en la dirección de investigación encaminadas a detectar su causa.

Braak H, Del Tredici K, Rub U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging 2003;24:197–211.
Del Tredici K, Braak H. Lewy pathology and neurodegeneration in premotor Parkinson’s disease. Mov Disord 2012;27:597–607.
Godau J, Hussl A, Lolekha P, Stoessl AJ, Seppi K. Neuroimaging: current role in detecting pre-motor Parkinson’s disease. Mov Disord 2012;27:634–643.
Jellinger KA. Neuropathology of sporadic Parkinson’s disease:evaluation and changes of concepts. Mov Disord 2012;27:8–30.
Langston JW. The Parkinson’s complex: parkinsonism is just the tip of the iceberg. Ann Neurol 2006;59:591–596.
Maetzler W, Hausdorff JM. Motor signs in the prodromal phase of Parkinson’s disease. Mov Disord 2012;27:627–633.
Mollenhauer B, Zhang J. Biochemical pre-motor biomarkers for Parkinson’s Disease. Mov Disord 2012;27:644–650.
Olanow CW, Stocchi F, Lang AE. The non-motor and non-dopaminergic features of Parkinson’s disease. London: Wiley Blackwell Press; 2011.
Postuma RB, Aarsland D, Barone P, et al. Identifying prodromal Parkinson’s disease: pre-motor disorders in Parkinson’s disease. Mov Disord 2012;27:617–626.
Siderowf A, Lang AE. Pre-motor Parkinson’s disease: concepts and definitions. Mov Disord 2012;27:608–616.
Siderowf A, Jennings D, Eberly S, et al.; the PARS Investigators. Impaired olfaction and other prodromal features in the Parkinson At-Risk Syndrome study. Mov Disord 2012; 27:406-412.
Stern MB, Lang A, Poewe W. Toward a redefinition of Parkinson’s disease. Mov Disord 2012;27:54–60.