En su introducción nos recuerda que el termino encefalitis tiene una connotación anatomo- patológica que indica inflamación en el tejido cerebral, para el clínico acercarse a este diagnóstico utiliza diferentes marcadores de inflamación y diversas técnicas que van desde el tipo citológico o bacteriológico hasta estudios de imagen o de biopsias. Al contar hoy en día con marcadores que no teníamos anteriormente, dejamos menos vacios en nuestro accionar cotidiano y podemos implementar medidas terapéuticas efectivas y a tiempo. También menciona el término encefalopatía que lo ubica como un síndrome clínico de alteración del estado mental, que se manifiesta como reducción del estado de conciencia o alteración de la cognición (conocimiento), personalidad o de la conducta, que puede ser producido por múltiples causas. Además clasifica las causas de encefalitis en 3: Infecciosas, para o postinfecciosas y no infecciosas. Entre las no infecciosas menciona a las encefalitis mediadas por anticuerpos y la encefalitis por anticuerpos anti NMDA-receptor es una enfermedad recientemente caracterizada, que se presenta desde hace mucho tiempo antes de su descripción y que el uso de estos anticuerpos como un nuevo biomarcador, ha aumentado de manera significativa su reconocimiento, es esta entidad la que vamos a ampliar hoy.
T. Solomon, B.D. Michael, P.E. Smith, F. Sanderson, N.W.S. Davies, I.J. Hart, M. Holland, A. Easton, C. Buckley, R. Kneen, N.J. Beeching. (2011) National guideline for the management of suspected viral encephalitis in adults. Journal of Infection. Elsevier. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163445311005639
Algunos casos de encefalitis pueden asociarse con anticuerpos a proteínas de superficie celular. Estos síndromes tienen características clínicas y a menudo una buena respuesta a inmunoterapias. En 1960 Brierley et al describieron en un artículo 3 casos similares de encefalitis que afectaban al área límbica, y en 1968 Corsellis et al utilizaron por primera vez el término encefalitis límbica, al presentar otros tres pacientes. Por lo tanto para diferenciar a los casos anteriores aquí se presentan trastornos del tipo cognoscitivo. Además se relacionaban con diferentes tipos de cáncer, de modo que se consideraba un síndrome para-neoplásico. En las décadas de los ochenta y noventa comenzaron a reconocerse los mecanismos fisiopatológicos de estas entidades, y se sugirió que probablemente estaban infra diagnosticadas. En 2007 Dalmau et al descubrieron un tipo de encefalitis relacionada con anticuerpos antirreceptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), la encefalitis anti-NMDAr.
La activación exagerada de los receptores NMDA produce excitotoxicidad, un mecanismo que puede producir muerte neuronal y que se ha postulado como un factor importante en la génesis de la epilepsia, demencia y enfermedad cerebrovascular. Por el contrario, una disminución en la actividad de estos receptores puede producir síntomas de esquizofrenia.
Josep Dalmau, neuro-oncólogo español de la Universidad de Pennsylvania (Philadelphia), examinó a una mujer joven con encefalitis, internada en la unidad de cuidados intensivos de su hospital, alrededor del año 2003. El análisis del líquido cefalorraquídeo era consistente con un proceso inflamatorio o autoinmune, posteriormente tras casos similares realizó las investigaciones de laboratorio que demostraron que los anticuerpos patogénicos eran generados contra la subunidad NR1 del receptor NMDA. Usó cultivos de neuronas del hipocampo y les colocó suero con anticuerpos contra el receptor de NMDA de los pacientes, y se producía una disminución en el número de estos receptores a nivel de la superficie celular, que es revertido si se remueve el anticuerpo. Los anticuerpos anti-NMDA causan una disminución reversible de receptores de glutamato tipo NMDA.
Se demostrado que las mejorías clínicas son inducidas con inmunoterapias y que los niveles de anticuerpos séricos secuencialmente realizados se correlacionan bien con las características clínicas (Vincent et al., 2004; Irani et al., 2010). Esto también es cierto en pacientes con convulsiones frecuentes cuya frecuencia de las convulsiones es a menudo dramáticamente reducido con corticosteroides (Irani et al., 2008; Barjaras et al., 2009; Irani et al., 2011). Esta observación es un contraste con la de anticuerpos dirigidos contra antígenos intracelulares, como Hu o GAD, cuyos niveles a menudo siguen siendo altos en los pocos pacientes que mejoran.
Los anticuerpos que tienen como objetivo dominios extracelulares están frecuentemente asociados con síndromes que responden a inmunoterapia, que es la típica respuesta en el caso de que los anticuerpos esten ocasionando la enfermedad (Vincent et al., 1999; Graus et al., 2008). De hecho, hay pruebas que sugieren que estos anticuerpos de hecho pueden producir efectos patógenos en animales o in vitro. Los anti-cuerpos alteran directamente a los antígenos sinápticos, y los cuadros clínicos son similares a los modelos animales en que los receptores han sido alterados genética o farmacológicamente. Todo ello revela una nueva categoría de procesos del sistema nervioso central directamente mediados por anticuerpos contra receptores con funciones críticas en los procesos de memoria, aprendizaje, conducta y juicio.
De última hora:
2.- enterovirus en 30,
3.- herpes simplex virus tipo 1 en 7,
4.- virus de la varicela zoster en 5 y
5.- el virus del Nilo Occidental en 5.
El proyecto de encefalitis de California (CEP) reportó sus hallazgos iniciales en 2009 y desde entonces ha acumulado hasta recientemente 761 casos de encefalitis con etiología incierta en individuos menores de 30 años, referidos al CEP entre septiembre de 2007 y febrero de 2011. La etiología fue identificada en 79 de los 761 pacientes:
1.- encefalitis de anti-NMDAR en 32, 2.- enterovirus en 30,
3.- herpes simplex virus tipo 1 en 7,
4.- virus de la varicela zoster en 5 y
5.- el virus del Nilo Occidental en 5.
Los pacientes con encefalitis anti-NMDAR tenían más probabilidad de tener convulsiones, trastornos del movimiento, disfunción del lenguaje y síntomas psiquiátricos y eran menos propensos a tener rigidez del cuello, cuando se les comparaba con los casos por encefalitis viral. Los valores promedio de concentración de proteína y recuento de glóbulos blancos en líquido cefalorraquídeo eran inferiores en pacientes con encefalitis anti-NMDAR que en aquellos con encefalitis viral; también ocurrió con los electroencefalogramas que fueron anormales más frecuentemente en individuos con encefalitis anti-NMDAR que en aquellos con una etiología como zóster, enterovirus o varicela.
Si no consideráramos el diagnóstico de la encefalitis de anti-NMDAR, el costo para descartar enfermedades infecciosas fue de aproximadamente US$ 10,000.Gable MS et al. The frequency of autoimmune N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis surpasses that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California Encephalitis Project. Clin Infect Dis 2012 Apr 1; 54:899. Concluyen que la encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA se debe considerar un rival de la etiología viral como causa de encefalitis dentro de la cohorte usada por el (CEP). “Esta entidad merece un lugar destacado en el diagnóstico diferencial del cuadro clínico de tipo encefalítico para evitar innecesario retado o distintas pruebas diagnósticas y mitigar los costos de tratamiento inadecuados y permitir un tratamiento más oportuno”.
Manifestaciones clínicas: La evolución del cuadro comienza con clínica prodrómica, que con frecuencia pasa desapercibida, consistente en cefalea, febrícula y afectación leve gástrica o respiratoria. Generalmente inicia, de manera súbita, donde predomina la clínica psiquiátrica, que habitualmente es intensa y precede a los signos neurológicos, por lo que la primera asistencia suele ser por parte de psiquiatría. Las pruebas son poco específicas y, dada la presentación clínica inicial, se puede dificultar y retrasar el diagnóstico definitivo.
Por lo tanto la enfermedad puede dividirse en dos etapas principales, basadas en datos sobre el tiempo de aparición de los síntomas. La fase inicial se caracterizó por las convulsiones, confusión, amnesia y características psiquiátricas. La segunda etapa, 10 a 20 días más tarde, consistió en trastornos del movimiento de diversas formas, disautonomía y reducción en los niveles de conciencia. El trastorno de movimiento era un rasgo muy característico y más comúnmente hiperquinético y asociado a disquinesias orofacial y de extremidades. Menos frecuentemente, puede ser hipoquinético, y en ocasiones se presenta como un síndrome de mutismo acinético.
Síntomas autonómicos: Se puede observar inestabilidad autonómica, evidenciada por inestabilidad en los niveles de la presión arterial o de la frecuencia del pulso, hipersalivación (en general exceden 1400ml/día), hipoventilación central, que puede requerir soporte con ventilación mecánica. Algunos de los pacientes desarrollaron un pródromo infecciosa en su enfermedad, pero en la mayoría de los casos la aparición de fiebre fue coincidente con el inicio de una disautonomía más florida
Los adultos tienen presentación psiquiátrica en el 85% de los casos, mientras que en población infantil la clínica neurológica suele aparecer primero y síntomas como irritabilidad en niños o alteraciones de conducta en adolescentes a menudo pasan desapercibidos. En los niños son frecuentes los trastornos del movimiento, del habla, el sueño y presencia de convulsiones. La inestabilidad autonómica y la hipoventilación son menos frecuente y grave que en adultos.
Un cuidadoso análisis de pacientes adultos con esclerosis del hipocampo han sugerido que alrededor del 20% de estos casos tuvieron un episodio de encefalitis límbica y convulsiones no febriles en la infancia, como la probable causa de su epilepsia sintomática actual (Bien et al., 2007; Soeder et al., 2009). Esta observación guarda relación con el reconocimiento de la atrofia del hipocampo como una complicación a largo plazo de una encefalitis aguda límbica ( Schott et al., 2003).
Las características psiquiátricas pueden dominar la presentación clínica de los pacientes con encefalitis, sólo recientemente se han descritos con enfermedades psiquiátricas pura en asociación con anticuerpos del receptores de superficie celular. Por ejemplo, en el complejo de VGKC o anticuerpos NMDAR fueron encontrados en 3 de los 46 casos con un primer episodio de psicosis. Todos los casos positivos estaban por debajo de los 30 años de edad (Zandi et al., 2010). Este estudio identificó un caso adicional con anticuerpos NMDAR cuya psicosis respondió bien a intercambio de plasma, aunque no puede excluirse una remisión natural de la enfermedad. También se han descrito pacientes positivos de anticuerpos NMDAR con rasgos prominentes psiquiátricas desde otros centros ( DeNayer et al., 2009). Además, se registraron dos pacientes positivos de anticuerpos AMPAR con una enfermedad predominantemente psicótica (Graus et al., 2010).
Hay descritos casos con predominio franco de manifestaciones psiquiátricas, del tipo esquizofrenia sin pleocitosis en LCR, y el EEG y la RM cerebral son normales, condicionando retardo en el diagnóstico.
Entre las principales enfermedades con las que suelen confundirse inicialmente los casos de encefalitis anti-NMDAR, cuando hay fiebre, cefalea y alteración del nivel de conciencia, y crisis tónico-clónica generalizada y un LCR de características inflamatorias, obliga a descartar un proceso infeccioso de índole viral. Resultan de especial relevancia entre éstos la meningo- encefalitis herpética (EH) y, en algunos casos, la rabia.
El VHS se caracteriza por una rápida presentación con síntomas focales y disminución del nivel de conciencia. Debido a la afinidad del virus por el sistema límbico, se acompaña de alteraciones de la memoria y del comportamiento6. El diagnóstico se apoya en los hallazgos neurorradiológicos y del LCR que señalan una encefalitis hemorrágica, y se confirma mediante la PCR del virus, una prueba con una sensibilidad del 94% y una especificidad del 98%. La rabia produce prominentes alteraciones psiquiátricas, alteración del nivel de conciencia, movimientos anormales, hipersalivación y otras alteraciones autonómicas que recuerdan a la fase aguda del síndrome por anticuerpos contra NMDAR. No tiene tratamiento, y su mortalidad es del 100%. El diagnóstico se confirma por cultivo celular o PCR del virus.
La encefalitis anti-NMDAR puede presentar una fase prodrómica similar a una infección viral. Sin embargo, las manifestaciones psiquiátricas son mucho más frecuentes, aparecen en casi todos los pacientes, y representan a menudo la primera manifestación. Los trastornos del movimiento orofaciales, movimientos coreiformes, o distonías de extremidades señalan el diagnóstico de encefalitis anti-NMDAR. Las alucinaciones auditivas se consideran tradicionalmente características de los cuadros psiquiátricos. Sin embargo, ni su presencia resulta patognomónica ni otro tipo de alucinaciones descarta las causas puramente psiquiátricas. Resulta importante definir posibles rasgos psicóticos en la personalidad previa del paciente. La presencia de otros síntomas o signos focales señala el origen orgánico.
Los familiares suelen referir cambios en el comportamiento o la personalidad, agresividad, alucinaciones visuales o auditivas, e ideas delirantes, a veces con contenido místico-religioso. En la fase de recuperación, muchos pacientes manifiestan abulia y retracción, con tendencia a la ecolalia y ecopraxia. Por lo general, estos síntomas responden poco a tratamientos antipsicóticos habituales.
El desarrollo de un cuadro psicótico tras una crisis epiléptica se ha catalogado como psicosis postictal. El hecho de que la psicosis pueda suceder a las crisis tras un periodo lúcido de hasta una semana, que pueda prolongarse hasta 3 meses y que se haya relacionado con antecedentes de encefalitis, indica que algunos pacientes diagnosticados de psicosis postictal podrían haber tenido una encefalitis anti-NMDAR. Sin embargo, las manifestaciones psiquiátricas de la encefalitis anti-NMDAR suelen preceder al desarrollo de crisis epilépticas.
El Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) puede aparecer desde la primera dosis de medicación, pero se relaciona con más frecuencia con la escalada rápida de las dosis, dosis altas y neurolépticos clásicos. Suele presentar la tétrada sintomática de manera secuencial y rápida. Estos síntomas son muy frecuentes en la encefalitis anti-NMDAR con o sin medicación neuroléptica previa. Puede producirse también rabdomiólisis, con elevación de la CPK y daño renal agudo. Sin embargo, en la encefalitis anti-NMDAR los síntomas similares al SNM ocurren en el contexto de un cuadro clínico más amplio que generalmente incluye rasgos catatónicos y movimientos anormales. En los pacientes tratados con neurolépticos, la principal duda es si los síntomas comunes al SNM sólo se deben a la encefalitis, a un verdadero SNM o a la coexistencia de ambos procesos.
La encefalitis anti-NMDAR se ha confundido históricamente con diferentes enfermedades: Toxicometabólicas, Infecciosas y Autoinmunitarias, y multiples procesos definidos con términos puramente descriptivos: Al estudiar de manera retrospectiva el suero o el LCR de los pacientes con procesos definidos como “encefalitis y discinesias” o “encefalitis letárgica discinética”, aproximadamente el 50% de los casos tuvieran anticuerpos anti-NMDAR.
El descubrimiento de esta autoinmunidad no sólo redefine y unifica patogénicamente algunos de estos procesos, sino que señala la búsqueda de mecanismos similares para otras enfermedades cuya etiología no está establecida. Por ejemplo, algunos procesos con manifestaciones puramente psiquiátricas, alteraciones de memoria o síndromes de afectación límbica se deben a anticuerpos contra los receptores AMPA o GABAb.
Entre los paraclínicos que se obtienen en estos casos:
En pruebas de EEG las decargas epilépticas se presentan solo en alrededor del 22% que en algunos otros pacientes mostraron actividad a la fotoestimulación al principio de la enfermedad, y en más del 70% ondas lentas del tipo delta y theta, tanto generalizadas como fronto-temporales, que aparecen alrededor de los 10 a 20 días. Además, aunque pocos pacientes mostraron anormalidades de MRI, aquellos con cambios corticales se observaron temprano y aquellos con lesiones subcorticales se presentan más tardíamente. Estos datos, tomados en conjunto, llevaron a la propuesta de una transición cortical-subcortical en la localización de la patología principal en NMDAR-encefalitis. Al principio predominio neutrofilos y posterior linfocitico (91%) con aparición de bandas oligoclonales que puedensugerir ideas sobre la inmunología intratecal durante estas dos fases (Irani et al., 2010). El incremento de proteínas en el LCR se observa en el 32%. Este dato resulta relevante, ya que, a pesar de la gravedad clínica, es potencialmente reversible.
En la cohorte pediátrica, el 30% de los tumores son teratomas ováricos; la paciente mas joven hasta el 2011 para Dalmau tenía 18 años, también hay neuroblastomas, en varones se ha determinado carcinomas microcíticos de pulmón y teratomas testiculares.
Se recomienda ecografía que de estar indicado se sugiere transvaginal y TC toracoabdominal al menos durante los dos años siguientes al diagnóstico clínico; este período podría ser mayor, ya que en una cohorte pediátrica en Japón se describe detección tumoral hasta 4-7 años tras el diagnóstico de encefalitis.
La evaluación del LCR revela pleocitosis o incremento de la concentración de proteínas, si se somete a estudios virales los resultados son negativos.
En la mayoría de los casos no aparecen signos específicos en la RM ni en el LCR. El diagnóstico requiere en todos los casos la existencia de anticuerpos circulantes. La resonancia magnética reveló anormalidad en el 55% para Dalmau et al en 2008, revelan aumento de señal en secuencias T2 y FLAIR en ambos hemisferios temporales mediales y aéreas del hipocampo,
puente ventral y/o cerebelo.
Estas tres últimas imágenes en: Clinical Aspects of Anti-NMDA Receptor Encephalitis. by Haruo Shimazaki, in:"Pathogenesis of Encephalitis" edited by Daisuke Hayasaka, ISBN 978-953-307-741-3, InTech, December 12, 2011.
En algunos casos realce cortical. La realización de Tomografía de emisión de positrones TEP con FDG, puede revelar hiper-metabolismo focal el lóbulos fronto-temporal, Tallo encéfalico o cerebelo.
Linea superior, realizado a las 6 semanas del inicio del cuadro clínico, reveló incremento del consumo de FDG en regiones del lobulo temporal izquierdo, cerebelo y Tallo encefálico e hipo actividad de lobulos occipitales. Línea inferior realizado al mismo paciente a las 20 semanas, donde solo se observa discreta hipoactividad temporo-parietal izquierda (zonas colores más fríos) .
Contraste marcado entre el primer estudio y el realizado a las 20 semanas en la región del Tallo encéfalico y el cerebelo.
Imágenes de TEP en: Vitaliani R, Mason W, Ances B, Zwerdling T, Jiang Z, Dalmau J. Paraneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation in ovarian teratoma. Ann Neurol. 2005 Oct;58(4):594-604.
A tomar en cuenta en la pesquiza de evidencia de un tumor asociado en un caso inicialmente una tomografía y ecografía pélvica fueron negativas, pero la resonancia magnética de pelvis reveló una masa de 9 mm. en el ovario derecho.
puente ventral y/o cerebelo.
Estas tres últimas imágenes en: Clinical Aspects of Anti-NMDA Receptor Encephalitis. by Haruo Shimazaki, in:"Pathogenesis of Encephalitis" edited by Daisuke Hayasaka, ISBN 978-953-307-741-3, InTech, December 12, 2011.
En algunos casos realce cortical. La realización de Tomografía de emisión de positrones TEP con FDG, puede revelar hiper-metabolismo focal el lóbulos fronto-temporal, Tallo encéfalico o cerebelo.
Contraste marcado entre el primer estudio y el realizado a las 20 semanas en la región del Tallo encéfalico y el cerebelo.
Imágenes de TEP en: Vitaliani R, Mason W, Ances B, Zwerdling T, Jiang Z, Dalmau J. Paraneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation in ovarian teratoma. Ann Neurol. 2005 Oct;58(4):594-604.
A tomar en cuenta en la pesquiza de evidencia de un tumor asociado en un caso inicialmente una tomografía y ecografía pélvica fueron negativas, pero la resonancia magnética de pelvis reveló una masa de 9 mm. en el ovario derecho.
Con respecto a la terapéutica:
En el 97% de los casos el tratamiento aplicado es con corticoides, inmunoglobulinas intravenosas o plasmaféresis; también se usan rituximab y ciclofosfamida.
Seis semanas es la media de tiempo para la mejoría clínica. Existen series de casos en los que ha sido efectiva la terapia electroconvulsiva.
Un curso intensivo de inmunoterapia parece ser importante como la historia natural de la condición conlleva estancias de hospital de muchos meses, largos períodos de ventilación invasiva y una lenta recuperación. Además, al menos el 25% de los pacientes no tratados sin tumores han señalado que una enfermedad recurrente (Irani et al., 2010b). En la minoría de los casos que parecen tener un tumor ovárico, la eliminación del tumor ha demostrado que acelera la recuperación. En los casos no Paraneoplásicos, que cada vez son más reconocidos, los esteroides, Ig intravenosa (IgIV) e intercambio de plasma generalmente se utilizan como tratamientos de primera línea. A menudo estos pacientes requerirán inmunoterapia adicional y rituximab y ciclofosfamida se utilizan hoy en día con mayor frecuencia. Entonces la administración de inmunoterapia precoz y agresiva ha demostrado ser de beneficio.
Me gustaria terminar con el concepto de Encefalitis límbica dado por Dalmau 2008 en la revista Rinsho Shinkeigaku. en 2008, que se refiere a un proceso inflamatorio que implican la afectación del hipocampo, la amígdala y menos frecuentemente las regiones frontobasal e insulares, y que esta intimamente relacionada a la presencia de cancer
Los criterios de diagnósticos clínicos y la identificación de anticuerpos dirigidos contra dos categorías amplias de antígenos Paraneoplásicos, nos permiten dividirlas en 2 amplios grupos:
1) antígenos intracelular o clásica, como Hu, Ma2 y CV2/CRMP5, entre otros y es mediado por Inmunidad celular de tipo T citotóxicas, y en general desarrollandisfunción multifocal del SNC.
2) antígenos de superficie celular incluida, receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR), LGI1 antes denominada de los canales de potasio voltaje (VGKC), y otros se expresan en los somas del hipocampo, esta respuesta inmune es predominantemente de tipo humoral con producción de IgG.
Me gustaria terminar con el concepto de Encefalitis límbica dado por Dalmau 2008 en la revista Rinsho Shinkeigaku. en 2008, que se refiere a un proceso inflamatorio que implican la afectación del hipocampo, la amígdala y menos frecuentemente las regiones frontobasal e insulares, y que esta intimamente relacionada a la presencia de cancer
Los criterios de diagnósticos clínicos y la identificación de anticuerpos dirigidos contra dos categorías amplias de antígenos Paraneoplásicos, nos permiten dividirlas en 2 amplios grupos:
1) antígenos intracelular o clásica, como Hu, Ma2 y CV2/CRMP5, entre otros y es mediado por Inmunidad celular de tipo T citotóxicas, y en general desarrollandisfunción multifocal del SNC.
2) antígenos de superficie celular incluida, receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR), LGI1 antes denominada de los canales de potasio voltaje (VGKC), y otros se expresan en los somas del hipocampo, esta respuesta inmune es predominantemente de tipo humoral con producción de IgG.
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Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009 Dec;28(12):1421-9. Epub 2009 Aug 29.
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Neurologist. 2007 Sep;13(5):261-71. Review
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