Degeneración Lobar Fronto Temporal

Permítanme recordar el hilo conductor del tema, que aun no hemos concluido de los Parkinsonismos, todo comenzó con la imagen vista en Resonancia Magnética (RM) que semeja un pequeño bollo de pan que se sirve caliente en una época especial de la comunidad cristiana anglosajona en las fiestas de semana santa y cuya presentación se adorna con una cruz, como en la que crucificaron a nuestro señor Jesucristo, que junto a otros signos es muy característico de Atrofia multi-sistémica, luego para contrastar vimos la enfermedad de Parkinson, y tomando como constante en la presentación clínica al cuadro motor de tipo rígido - acinético o bradicinético, seguimos con la Parálisis supranuclear progresiva, la Degeneración cortico basal, y ahora hablaremos de la Degeneración Lobar Fronto-Temporal (DLFT) estas tres últimas entidades forman parte de la tau-patías.

Para aquellos que se esten incorporando ahora, he creado una etiqueta denominada Parkinsonismos.

Signos de disfunción Prefrontal ya se ubiquen en región lateral, medial y orbitofrontal:

Síndrome Mesolímbico (tipo apático, hipocinético o de la circunvolución del cíngulo) Abulia, falta de espontaneidad, apatía y desinterés Reducción de la cantidad de habla (hasta llegar al mutismo) Reducción de la conducta motora (con acinesia) Reducción de la prosodia espontánea Incontinencia urinaria Síndrome Órbitofrontal (tipo desinhibido, seudomaníaco u orbitomedial)

Cambio de personalidad. Falta de juicio social y de sensibilidad interpersonal). Incapacidad para el control de los impulsos con brotes de agresividad, hilaridad  desmesurada o  labilidad emocional Inatención. Déficits éticos con la falta de respeto por las normas sociales. Síndrome Dorsolateral (Síndrome Dis-ejecutivo, seudodepresivo o de la convexidad dorsal)

Trastorno predominante en las funciones ejecutivas: Una incapacidad de generar hipótesis, planear acciones, tomar decisiones, ordenar temporalmente los hechos o mantener la atención. Alteración de la programación motora. Inercia, irritabilidad y apatía. Auto dejadez. No hay persistencia cognitiva y concretización del pensamiento.

Modificada de Serra-Mestres J.

En este caso tenemos ahora un paciente más joven con un promedio de edad de 50 años, con una aparición de demencia en etapas tempranas y constante (demencias presenil) y es considerada como la segunda causa en menores de 65 años, esta demencia es de tipo cortical y lo que se afecta de forma precoz, y prominentemente es la personalidad y el comportamiento social, además puede haber antecedentes familiares de primer orden para demencia dada la afectación en un 40 % y entre un 10 a 20% es de tipo autonómico dominante, el cuadro clínico es de tipo insidioso, hay alteraciones del lenguaje y pueden aparecer reflejos primitivos como el de succión o prensión, y generalmente no se presenta mioclonus.-

Función	Demencia cortical	Demencia subcortical
Sistema motor	Afecto en fases tardías	En fases iníciales
Habla	Normal	Alterada (disartria)
Lenguaje	Alterado	Escasamente o normal
Memoria reconocimiento	Alterada	Inalterada
Memoria remota	Alt. gradientes temporales	Sin gradientes temporales
Velocidad de elaboración psicomotora	Normal	Enlentecida
Funciones ejecutivas	Menos afectadas	Más afectadas
Apatía	Menos frecuentemente	Más frecuentemente
Depresión	Menos frecuentemente	Más frecuentemente

La Demencia Lobar Frontotemporal (DLFT) se refiere a un grupo de enfermedades neurodegenerativas muy heterogéneo tanto por sus características clínicas como por sus componentes genéticos y sus características histopatológicas. La DLFT es la segunda o la tercera causa de demencia cortical después de la demencia de tipo Alzheimer (EA), la demencia de origen vascular o por la demencia por cuerpos de Lewy en mayores de 65 años.

Para esta etapa se requiere tener frescos otros conceptos, repasemos los siguientes:

Aspectos formales del lenguaje:

Se realiza sin esfuerzo, la velocidad normal del habla es de 100 a 125 palabras por minuto, prestar atención a la melodía del habla: es monótona o no, la longitud de las frases entre las pausas, es de 3 a 5 palabras. Desde el punto de vista del contenido debe prestarse atención al léxico con respecto a la selección de las palabras, hallazgo de palabras, tipos de palabras, estructura fonética y semántica) y en segundo lugar a la estructura de la frase (estructura sintáctica, gramática, integridad y complejidad de la estructura de la frase, como la cantidad usada, como aparecen, y el orden básico de las palabras en una frase.

La fonología: implica la evaluación de la articulación de la palabra y la prosodia.

El lenguaje No fluente: Se produce con gran esfuerzo, es lento y se caracteriza por un ritmo y una melodía alterada, con mala articulación, frases cortas y utilización preferente de sustantivos o verbos en infinitivos asociado a una ausencia de términos gramaticales como artículos, pronombres, adverbios, preposiciones y conjunciones, por lo tanto se asemeja al estilo telegráfico o agramático, por ejemplo "Loro … picar …niño". Aparece en lesiones ubicadas en el surco central, y es una característica de las afasias anteriores o frontales.

El lenguaje fluente: Presenta un aumento de la velocidad del habla y se produce de forma normal, en general hay un aumento del impulso del habla (logorrea) y cuesta interrumpirlo, existen términos gramaticales con una relativa ausencia de sustantivos, se habla de una forma imprecisa acerca del tema tratado a causa de la dificultad para hallar las palabras (circunlocución), tiene un ritmo y una melodía del habla normal, con buena articulación y una longitud normal o muy cercana a lo normal. La lesión se ubica por detrás del surco central y es una característica de las afasias posteriores.

Hay o no capacidad para la repetición de las palabras, si hay déficit indica lesión en los territorios a ambos lados del Surco lateral (cisura de Silvio), zona que es irrigada por la arteria cerebral media, que abarca tanto a el area de Broca, de Wernicke y el fascículo arcuato, que une a ambas zonas. Si no se afecta la repetición en un paciente afásico podemos tener disturbios circulatorios en las zonas limítrofes o fronteras de la art cerebral anterior con la media o la media con la posterior, o una trombosis de la arteria carótida interna, como representantes de esta eventualidad podemos mencionar la afasia transcortical motora, la afasia transcortical sensitiva, la afasia transcortical mixta y la afasia amnésica. Las lesiones subcorticales como aquellas localizadas en el tálamo y los núcleos basales, producen una afasia sin déficit de la repetición.

Una alteración únicamente del lenguaje escrito habla a favor de una lesión en el territorio de la arteria cerebral posterior, si existe alteración tanto del lenguaje hablado como del escrito la lesión está en el territorio irrigado por la arteria carótida interna.

Lenguaje espontáneo: (Conversación, descripción de dibujos, narración de una fabula)

Con respecto a la estructura fonémica de las palabras hay que tener en cuenta las parafasias del sonido o fonemicas. Por ej: sustitución de sonidos de una palabra en vez de carro usa tarro intercambio de t por c, las parafasias semánticas se sustituye una palabra por otra por su similitud el color verde por rojo o la fruta pera por manzana, las parafasias neológicas son aquellas absolutamente con un nuevo sonido y que carece de significado Por ej: Yo me triterire allí". Las parafasias pueden aparecer en todos los tipos de afasias pero son más comunes en la afasia de Wernicke y en la afasia de conducción.

Los automatismos del lenguaje son expresiones lingüísticas que el paciente emite repetitivamente y de forma fija en el curso de la conversación, incluso en contra de su voluntad.

Nominación (Hallar la palabra adecuada): Puede existir una alteración en la capacidad de hallar la palabra en el lenguaje espontáneo, que es considerado un indicio de una alteración incipiente de una alteración de la función cerebral dada su alta sensibilidad pero debemos ser cuidadosos dada su baja especificidad. Los pacientes utilizan muchas palabras para formular un pensamiento fácil de expresar. Utilizan conceptos generales para una determinada cosa o persona Ej: "mueble por silla" y "persona en vez de Pedro" es decir nombrar al sujeto a quien se refiere. Para explorar esta capacidad se debe usar objetos cercanos al paciente o partes del cuerpo del examinador o mediante dibujos. Por ej: "Dígame por favor ¿qué es esto?". "Dígame todas las palabras que pueda, que comiencen por F", posteriormente se continua con la letra A y la S, seguidamente se explora el contenido semántico: "Nómbreme todo lo que se pueda comprar en un supermercado", "Nómbreme todos, los animales que se le ocurra" y se debe contar los elementos mencionados por el paciente en un minuto, lo que se considera normal es para nombrar palabras que inicien por F, de 12 palabras por minuto y para lo que se puede compra en un supermercado de 24 palabras por minuto.

Para explorar comprensión del lenguaje: Se debe comenzar con la formulación de preguntas que se puedan responder con un sí o un no, o un equivalente como cerrar una vez los parpados es un sí y dos veces es un no, luego preguntas o indicar objetos cercanos para su identificación comenzando con un elemento para luego incrementar la complejidad para que incluya un grupo o asociaciones de su uso. Entre las ventajas de las preguntas del tipo sí o no se encuentra la de no sufrir interferencia con alteraciones del tipo de las apraxias. Por ej: ¿El sol sale por el este?, ¿Si coloco un libro encima de un alfiler, se verá el alfiler?
Las funciones detectadas a nivel cortical hemisféricos (Test neuropsicológicos, comisurotomías, AP):

Una utilidad práctica para estos esquemas lo revelan LeDoux y Gazzaniga ante un caso con ausencia de comunicación entre los hemisferios que poseía una capacidad de lenguaje suficiente en el hemisferio derecho para entender frases cortas y palabras sueltas, y aun más podía usar palabras para contestar, que no es lo habitual en estos casos. Si usted le formula una pregunta de la manera habitual el hemisferio izquierdo la toma y la contesta y a su vez pasa la información y bloquea ciertas areas del Hemisferio derecho para que lo deje actuar, esto último paso, en este paciente en particular no puede ocurrir por el daño que presenta, pero la orden verbal a través de la palabra llega al oído derecho y así al hemisferio derecho, entonces idearon un sistema presentándoles frases cortas directamente en palabras para permitir que fueran contestadas; como por ejemplo ¿Puede deletrear la palabra  ?  luego se proyectaba la parte faltante con una frase escrita ante el campo visual izquierdo. Tan complicado procedimiento aseguraba que el hemisferio derecho fuera la unica mitad que disponía de toda la información necesaria para ejecutar una respuesta. Como el hemisferio derecho de este paciente podía comunicarse a traves de deletreo con su mano izquierda a través de fichas inscritas con letras del alfabeto. La mayoria de las respuestas se parecían, pero en relación con a los gustos como comida, colores, y asuntos intimos personales como el nombre de sus novias, el hemisferio derecho las evaluó con menos benevolencia que el hemisferio izquierdo cuando se les preguntaba lo mismo. Pero lo más sorprendente fue cuando se les preguntó a los dos hemisferios por separado sobre sus ambiciones. ¿Qué quieres hacer cuando termines el bachillerato? le preguntaron un día, verbalmente al hemisferio izquierdo, el jóven contestó: "Quiero ser delineante" "Ya he empezado a practicar".
Cuando en otra oportunidad se le preguntó ¿Qué quieres hacer cuando termines el ? y entonces de acuerdo a este sistema, la palabra bachillerato fue proyectada sobre una pantalla que solo podia ver el ojo izquierdo que se proyecta al hemisferio derecho, la mano derecha del chico ante la sorpresas de todos incluyendo al mismo paciente, se observó la combinación de letras "carreras autos". Estas dos palabras se consideran el mensaje verbal más largo y complejo que se halla emanado de un hemisferio no dominante o subordinado y se pudiera especular que todos llevamos un prisionero mudo, con una personalidad, con unas ambiciones y con una percepción de sí mismo muy distinta de la del ente que día a día, creemos ser.
    
Agnosia visual asociativa: Los pacientes son incapaces de reconocer un objeto señalado para su identificación; sin embargo pueden ser capaces de copiar dibujos del objeto que no pudieron expresar verbalmente, reconocerlo mediante el tacto o por la audición de un sonido característico o nombrar objetos según su descripción o definición y también pueden ligar o combinar objetos de manera muy precisa. Todo esto demuestra que a pesar de la integridad del conocimiento del objeto, no puede accederse a él mediante el sistema de elaboración visual es decir existe un desacoplamiento funcional o disociación-desconexión visual semántica.

Prosopagnosia: Está alterado el reconocimiento visual de las caras, familiares e incluso la suya en un espejo una foto o un video, y mucho peor las caras recientemente conocidas, no logra tampoco reconocer caras iguales pero con detalles distintos como con lentes o con bigotes, como también puede estar afectado el reconocimiento de otras categorias de objetos o animales, las palabras escritas, que puede estar asociado a la agnogsia o presentarse de forma independiente. Como los pacientes no reconocen las caras de sus familiares cercanos tienen que apelar reconocerlos de forma compensadora, en la voz, la marcha, la gesticulación o su vestimenta, entre otros pueden reconocer la edad aproximada, el sexo o la raza de esa persona. Está intacto el conocimiento global de la persona (grado de familiaridad, nacionalidad, posición, importancia), lo que permite diferenciarlo con la amnesia de personas, en la que no se dispone ningún conocimiento de la persona indicada independientemente de si se active con una imagen por una foto, un nombre o la voz. Las lesiones asientan en los giros lingual y fusiforme, del lado derecho.

TC axial de un caso con prosopagnosia, por Peter van Domburg, Sittard.

Las estereotipias:Son movimientos repetitivos, idénticos entre sí, normalmente complejos y lentos (balanceo del tronco, frotamiento de las manos, entrecruzamiento de los brazos) de los que cada paciente sufre sólo uno o dos tipos distintos que alterna a ratos.
Manierismo:Consisten en realizar de manera abigarrada y extraña un movimiento voluntario con cuyo objetivo final no interfieren. En general estos gestos son ampulosos y lentos.
Síndrome de Gerstmann: Distinguido por Acalculia, Confusión entre los lados derecha - izquierda de su propio cuerpo o del examinador (desorientación corporal), agnosia digital o nosoagnosia.
Apraxia: El término apraxia fue introducido por Steinthal (1871) para describir el uso indebido de herramientas y objetos. En 1908, Hugo Liepmann propuso el concepto clásico de tres tipos de apraxia. Apraxia es una alteración en la ejecución de movimientos ya aprendidos sea de una secuencia o una parte del mismo o también a una alteración en la manipulación dirigida de objetos, que aparece como consecuencia de una lesión motora cortical cerebral. A diferencia de las acciones motoras involuntarias, cuyo aprendizaje es espontáneo y son mediadas por el sistema motor primitivo o extrapiramidal (marcha, vestirse, comer con cubiertos), todo acto motor adquirido requiere del control del sistema piramidal neocortical(el lenguaje), el cual exige un aprendizaje razonado, quedando todas estas experiencias efectivas registradas en lugares específicos de la corteza cerebral en los lobulos frontales y parietal. 

Esquema original de Hugo Liepmann mostrando las areas sugeridas para 3.-Apraxia idiacional, 2.-Apraxia idiomotora y 1.-Apraxia limbomotora.

Desde un punto de vista anatómico funcional, la apraxia resulta de la falla multicausal de los centros donde se hallan ubicados la inscripción neuronal de cada acto de habilidad motora adquirida, sin que exista compromiso ni en las vías aferentes que condicionan la ideación del acto, ni en los tractos nerviosos de salida que son necesarios para la realización e instrumentación del mismo. Geschwind en 1965 señaló que la apraxia, puede ser inducida no solo por la destrucción de las partes del cerebro que almacenan información del tipo de unas representaciones, sino también como una desconexión de estas representaciones modulares de otras partes del cerebro. Heilman y Watson (2008) se centraron en cómo la desconexión de estas representaciones modulares puede inducir apraxia. De allí sabemos que la interrupción de las fibras de asociación entre la región parietal izquierda y la corteza premotora produce una apraxia bilateral, que puede incluir una apraxiafacial, en este caso no puede cumplir la orden de sacar la lengua o apagar una vela encendida. Para designar estos cuadros se utiliza la expresión de Síndrome de desconexión dada por Geschwind.

Basicamente se pueden clasificar en idemotoras e ideatorias, frecuentemente están asociadas a las afasias pero pueden manifestarse de forma independiente una de la otra. La Apraxia ideacional se caracteriza por un déficit de la concepción del movimiento por lo que el paciente no sabe qué hacer. Por ejemplo se le entrega a un fumador de pipa, una pipa, tabaco y cerillas, y no logra usarlos apropiadamente, muy probablemente frote la caja de cerillas contra la pipa entre otros usos inadecuados. Ha sido tradicionalmente asignada a lesiones corticales parieto-occipital y parietal izquierdas. Sin embargo, se observan errores semánticos o conceptuales particularmente en pacientes con patología del lóbulo temporal como Demencia Semántica DS (Hodges et al., 2000). En la apraxia idiomotora el paciente sabe que hacer pero no sabe cómo realizar los actos motores particulares. La apraxia cinética de las extremidades es la tercera forma también denominada apraxia limbocinética o de inervación cuando se lesiona la corteza premotora derecha o izquierda e interrupan las fibras cortas de asociación con el área 4, que se refiere como a una torpeza propia de quien lo hace por primera vez en su vida, hay desaceleración, desorden temporal y descomposición de los movimientos y los movimientos tienen pérdida de la melodía cinética. En la extremidad superior, se deteriora principalmente los movimientos de la musculatura distal y da como resultados un patrón de movimiento fraccionado, conocida como apraxia cinética de las extremidades. Los movimientos de destreza de los dedos estan predominantemente afectados. Este tipo de apraxia es debido a lesiones de la circunvolución precentral.

La Praxis es la facultad para realizar movimientos calificados. Esta habilidad se desarrolla durante la vida y es una actividad compleja que se caracteriza por una estructura jerárquica. La ejecución de movimientos calificados es coordinada a nivel de la corteza premotora o la corteza motora suplementaria.

La apraxia idiomotora puede subdividirse en apraxia buco u orofacial, apraxia de los miembros, y apraxia de los músculos del tronco o axial. Las apraxias orofaciales son más frecuentes que la de miembros y en estas son más frecuentes la del brazo y la de las manos que la de las piernas o el pie. Se exploran de la siguiente manera: Primero en ausencia de objetos de uso real, y se explorara ambos lados del cuerpo dándole una orden verbal, "hacer como si" Para la cara: ¡Huela¡, ¡Arrugue la nariz!, ¡Mójese los labios¡, ¡Hinche los carrillos¡, ¡Saque la lengua¡, ¡Silbe¡, ¡Ronque¡, ¡Tosa!. Para extremidades: ¡Despídase con su mano!, ¡Salude como un soldado lo hace ante un superior!, ¡Solicite silencio con su dedo índice sobre los labios!, ¡Indique un alto como fiscal de transito!, ¡Haga que se acerque alguien con su mano!, ¡Amenace con la mano!. Segundo, si lo anterior fue posible, se le ordena que imite al examinador y a pesar de tener dificultad en hacerlo como tercer paso se le solicita que realice un movimiento con un objeto escogido por el explorador. Por ejemplo: ¡Haga como si fuera a peinarse! ¡Enseñe como se cepillan los dientes!, ¡Enseñe como se enciende un cigarrillo!, ¡Haga como si remueve el azúcar que se le colocó a su café!, ¡Enseñe como se rebana un trozo de pan!, ¡Haga como si cortara un trozo de papel con una tijera!, ¡Enseñe como si martillara un clavo a la pared! Para el movimiento para todo el cuerpo que incluya el tronco, se le ordena: ¡Haga como si cavara una fosa en el suelo con una pala!, ¡Enseñe como desfila un soldado!, ¡Enséñeme como se coloca un boxeador!, ¡Levántese de donde está y de dos vueltas sobre sí mismo y vuelva a sentarse! En una apraxia lo característico es que el paciente no sea capaz de realizar el movimiento a pesar de que se le muestre previamente, y la capacidad de actuación mejorará únicamente cuando se le presenta un objeto concreto. Los tres pasos se resumen de la siguiente manera 1ero. Pantomima o simulación, 2do. Imitación, 3ero. Actuación en el contexto real del uso de un objeto conocido, a esta escalada diagnóstica se le ha reconocido como la dificultad jerárquica típica que debe aparecer ante una apraxia. El otro elemento diagnóstico cardinal corresponde a determinar si existen movimientos para-práxicos, que pueden presentarse como trastornos de la selección de los componente para la realización de un movimiento completo o de su secuenciación, entre otros aspectos a tomar en cuenta tenemos las omisiones hay ausencia de una parte del movimiento, por ejemplo cierra los labios pero no emite sonido al intentar silbar, las sustituciones, por ejemplo enseña los dientes cuando debería es sacar la lengua, tosa y lo que hace es decir la palabra toser, usa su dedo índice cuando se le indica que haga como si se cepillara los dientes, o sustituye la tijera por su dedo índice y medio al intentar cortar una hoja de papel, los movimientos excesivos, en vez de solo sacar la lengua, cierra los ojos además de sacar la lengua, las perseveraciones, donde repiten de forma continua los movimientos completos o hacerlos reaparecer después de haber realizado otros movimientos. A menudo se conserva la imitación de gestos que se muestran visualmente. Este tipo de apraxia se atribuye a una desconexión entre las áreas corticales visuales, táctiles o auditivas, del hemisferio izquierdo, con la circunvolución precentral. Tales perturbaciones son vistos después de lesiones de la sustancia blanca de la corteza parietal izquierda. La apraxia Bucofacial pasa a menudo en combinación con una afasia de tipo Broca. Una lesión que interrumpa las fibras comisurales que conectan entre sí las regiones premotoras de cada lado produce una dispraxia izquiertda. Si la lesión que interrumpe dichas fibras está localizada en la corteza premotora izquierda puede observarse una hemiparesia derecha con transtornos afasicos motores y dispraxia en el brazo izquierdo (brazo no paralizado), que se ha dado allamar apraxia por simpatía del brazo izquierdo. Frecuentemente tanto para el propio paciente o sus allegados, no se percatan acerca de estos fenómenos y la apraxia ideomotor, puede ser subdiagnosticada. La apraxia ideomotora como regla apunta a un síndrome parietal izquierdo, más a menudo la causa puede ser una lesión vascular o traumática pero la apraxia también puede ser el signo predominante en (TDG) y puede estar presente en la degeneración corticobasal (DCB).

Afasia Primaria Progresiva:
La afasia progresiva primaria (APP) es un síndrome clínico caracterizado por un deterioro insidioso del lenguaje de etiología neurodegenerativa. Utilizaremos un trabajo reciente de Matías-Guiu JA,  y García-Ramos R. para una puesta al día de esta entidad.

La alteración del lenguaje debe ser la principal manifestación clínica durante al menos los 2 primeros años de evolución, estando el resto de dominios cognitivos como la memoria, las habilidades visuoespaciales, preservados, y justificándose la limitación en las actividades de la vida diaria únicamente por la disfunción del lenguaje.

DFT se calcula en aproximadamente 5 casos por millón de habitantes, entre 1 a 15 casos x 100.000 habitantes en el grupo de población menor de 65 años, de los cuales el 20-40% serían APP.

Existe una mayor prevalencia de APP en pacientes con trastornos del aprendizaje, como dislexia, lo que se explicaría por una mayor susceptibilidad de las redes neurales del lenguaje en estos pacientes o sus familias.

La APP es un síndrome clínico con 3 variantes semiológicas principales, con una correspondencia anatómica focal concreta, y así se asocian a un patrón radiológico anatómico y funcional. 1.- La forma no fluente o agramatical (APP-G); 2.- La semántica (APP-S); y 3.- La logopénica o fonológica (APP-L), incluyéndose las 2 primeras en el grupo de demencias frontotemporales. Existe, sin embargo, una minoría de pacientes de APP inclasificable, que no pueden incluirse en ninguno de estos grupos, bien porque presentan síntomas lingüísticos aislados o bien porque tienen características de más de un grupo.

En la demencia fronto-temporal variante conductual (DFT-vc) se encuentran con frecuencia en la variante semántica, y no en la agramatical ni en la logopénica.

Los signos extrapiramidales en la exploración neurológica inicial son más frecuentes en las variantes agramaticales y logopénica que en la semántica, en que son excepcionales.

Una bradicinesia, sobre todo hipomimia y rigidez (apendicular y bilateral) son más frecuentes en la variante agramatical, mientras que las alteraciones de la marcha (menos específicas de patología extrapiramidal) en la forma logopénica. Por tanto, las alteraciones conductuales y el parkinsonismo leve podrían tener valor en la distinción entre formas clínicas en casos dudosos, aunque no se contemplen entre los criterios diagnósticos.

La pérdida de la independencia ocurre de forma más tardía que en otras demencias (a los 7 años en el 50% de los pacientes según LeRhun et al.; pero la supervivencia, en cambio, es similar, en torno a los 7-10 años, aunque estudios recientes sugieren un curso más lentamente progresivo.

Los casos con APP que desarrollan en el curso de la enfermedad una demencia generalizada u otros déficit se han denominado APP plus. En fases iniciales, se admite la presencia de acalculia, apraxia ideomotora y visuoconstructiva, siempre que sean de intensidad leve y que no sean la causa de la limitación funcional del paciente.

En el estudio de seguimiento longitudinal de Kertesz et al., un 54% desarrolló durante el seguimiento un segundo o tercer síndrome distinto de la APP (DFT, PSP, DCB).

La evolución puede ser monitorizada clínicamente, el test Addensbrook’s Cognitive Examination puede ser útil en el diagnóstico y evolución. Se ha diseñado además una escala específica, Progressive Aphasia Severity Scale (PASS), que evalúa 10 dominios del lenguaje tras la entrevista clínica con el paciente y cuidador, y se ha correlacionado con el grado de atrofia selectiva.

Su anatomopatología puede clasificarse en 3 grandes grupos: 1.-Taupatías del espectro de la degeneración frontotemporal, incluyendo enfermedad de Pick, PSP, DCB; 2.- Taupatía de múltiples sistemas o demencia por cuerpos argirófilos; 3.- La DFT tau negativa y ubiquitina positiva (DFT-U), principalmente en relación con TDP-43; y EA. De forma menos frecuente se halla demencia sin histopatología distintiva o demencia con cuerpos de Lewy.

Se ha demostrando una mayor asociación de APNF con DFT-tau positiva, y de Demencia semántica con DFT-U y Afasia logopénica con EA. La asociación de cada forma clínica con una patología concreta se estima entre el 50-70% de los casos.

Hay que tratar de distinguir, de la APP-agramatical, aquellos pacientes con apraxia del habla o disartria pura, quienes realmente se asociarían con patología tau, de aquellos con afasia agramatical, que se asociaría a DFT-U. La aparición de signos de enfermedad de motoneurona es probablemente el hallazgo más específico, que indica DFT-U. Mientras que la apraxia del habla o los signos extrapiramidales se asociarían a DFT-tau.

Se ha encontrado una tendencia a un inicio más precoz de los casos con DFT-tau negativa respecto de DFT-tau + y EA.

La supervivencia tampoco es distinta entre los diferentes grupos.

La consideración conjunta de la clínica, neuropsicología y neuroimagen (anatómica o funcional) puede incrementar las posibilidades de acierto.

La enfermedad de Alzheimer (EA) constrasta porque se presenta un síndrome amnésico típico, y en la imagenología no existe asimetría entre los dos hemisferios cerebrales, por lo tanto el compromiso es generalizado y particularmente del lóbulo parietal.

La resonancia magnética describe los patrones de atrofia asociados a cada una de las variantes con la evaluación del grosor cortical. En líneas generales, se halla:

Atrofia frontal inferior e insular izquierda en la APP-agramatical,

Atrofia temporal anterior bilateral de predominio izquierdo en la variante semántica, y

Atrofia temporo-parietal izquierda en la forma logopénica.

En la tractografía con tensor de difusión, se observa la afectación de distintas vías del lenguaje en cada variante: En la forma no-fluente se observa una afectación de las vías dorsales que involucra el fascículo longitudinal superior, mientras que en la afasia logopénica se daña principalmente el componente temporo-parietal de la vía dorsal.

Esto demuestra que también hay daño de la sustancia blanca y de las diferentes redes neuronales que participan en el lenguaje.

Los estudios realizados con tomografía por emisión de positrones (PET), con correlación patológica, han demostrado que la captación es focal en todas las afasias progresivas.

Donde se observa que el hipometabolismo es pre-rolándico en las formas no-fluentes y pots-rolándico en las fluentes.

Existen además distintos patrones asociados a las 3 formas clínicas principales:

Hipometabolismo frontal (APP-agramatical), temporal anterior (APP-semántica) y temporoparietal (APP-logopénica), siempre de predominio izquierdo.

El hipometabolismo temporoparietal, especialmente bilateral, sugiere que se encontrará anatomía patológica compatible con EA. También se ha utilizado PET con ligando Pittsburgh, encontrándose aumentado más frecuentemente en la forma logopénica, lo que sería congruente con su mayor asociación a EA.

Resultados del escan cn TEP con compuesto Pittsburgh  B (PiB). PiB revela amiloide en el cerebro. Los Colores cálidos (por ejemplo, rojo) indican mayores concentraciones de deposición de amiloide, y el color azul indica la ausencia de amiloide en una tomografía de PiB. del Dr. Gil Rabinovici.En 16 pacientes con EA leve, Klunk demostró marcada retención de PiB en el las regiones fronto orbitaria, parietal, temporal y occipital, así como el estriado, pero ninguno en controles sanos. Estas áreas de asociación son conocidas por contener grandes cantidades de β-amiloide en la EA. El patrón de retención de PiB era consistente con el patrón de deposición de placa amiloide en estudios post- mortem: que de manera temprana se deposita placa que se distribuye uniformemente a través de la corteza de asociación neocortical en EA, pero muy poco en las áreas del lóbulo temporal mesial. En contraste, con la distribución de las marñas de ovillos que comienzan en la corteza de transentorinal y avanza a través de áreas límbicas a la neocorteza. El ligando [11 C]PiB no es completamente específico, hay estudios que han demostrado mayor retención en hasta un 30% de las personas mayores cognitivamente normales.

Se ha demostrado una mayor sensibilidad de la PET respecto a SPECT y RM anatómica, un patrón focal asociado a cada una de las variantes y una capacidad de determinados patrones de predecir la anatomía patológica.

Exceptuando marcadores genéticos faltan, además, marcadores específicos de degeneración frontotemporal y de sus diferentes formas (taupatías, ubiquitinopatías) que permitan un diagnóstico patológico in vivo o, al menos, aumenten la capacidad predictiva de la clínica y los otros estudios mencionados previamente. Algunos de los propuestos han sido, entre otros, cromogranina B, cistatina C e IL-17.

El tratamiento se centra en 3 pilares básicos: 1.- Tratamientos farmacológicos sintomáticos y/o modificadores del curso de la enfermedad; 2.- Rehabilitación del lenguaje y estrategias para mejorar la comunicación; y 3.- Ayudas a paciente y cuidadores.

Hay ensayos pilotos con bromocriptina, galantamina, rivastigmina, selegilina y memantina. Pero tan solo galantamina pareció demostrar cierta tendencia no significativa a la estabilización de la afasia. También se han sugerido otros tratamientos, como corticoides, pero con experiencias limitadas a casos individuales.

Aunque no existen estudios con anticolinesterásicos en la variante logopénica, parece oportuno intentar su uso en casos en que exista sospecha de EA subyacente.

Por otra parte, debido a que muchos pacientes conservan la consciencia de enfermedad durante años, son convenientes la evaluación y el tratamiento de la depresión en caso de estar presente.

La logoterapia, se supone útil, habiéndose demostrado mejoría clínica en casos individuales, a través de la activación de áreas corticales preservadas durante la rehabilitación en las 3 variantes clínicas.

El conocimiento semántico: se acumula lentamente en nuestro cerebro, y se enriquece con información episódica, y que se perderá de manera variable en torno a la precisión en cuanto parece que se acumula en nuestro cerebro sin referencia al dónde ni al cuándo.

La primera vez que escuchamos hablar de un término como por ejemplo del lisosoma, esa información es de tipo episódica y podríamos decir, mientras ocurra más cercano a ese evento: el qué, donde y cuando lo escuchamos. A medida que escuchamos o leemos más sobre el tema de su significado, forma, ubicación, función entre otras vamos olvidamos quién lo dijo o dónde lo leímos, al tiempo que se construye internamente nuestro concepto de lisosoma. Cada vez que se presenta un objeto o un concepto (verlo, escuchar su nombre, usarlo o pensar en él) se producirán una serie de oscilaciones sincrónicas en las redes neuronales de áreas que participan en su percepción visual o somestésica, en su funcionalidad y propiedades; la repetición de estos episodios facilitaría su asociación a medida que se almacena el concepto.

Además de la representación cortical específica de los elementos sensoriales, como su forma, color, sonido, etc. y sus elementos motores (movimiento, funcionalidad) y los elementos lingüísticos (nombre o descripción), existiría una zona nuclear o central, amodal, que anatómicamente se ha establecido como exclusivo a los polos de los lóbulos cerebrales temporales, en sus porciones inferior y medio. Esa zona de convergencia sería el sustrato de la activación interactiva de las representaciones en todas las modalidades, para todas las categorías semánticas; y permite que a través de ella se acceda a una gran cantidad de información sobre el objeto a partir de un fragmento en una sola modalidad sensorial. Ese acceso nos permitirá generalizar y diferenciar entre conceptos similares. Pero por otra parte, es bueno destacar que se ha comprobado que diferentes áreas son decisivas para el procesamiento de diferentes categorías de entidades (animales, herramientas, rostros), lo que explica que algunos afásicos tengan defectos en la nominación de miembros de una categoría y no de otra, a tomar en cuenta a la hora de explorar a nuestros pacientes.

Resumen de la Degeneración Frontotemporal :

La Degeneración Frontotemporal (DFT) es un trastorno con una clínica y neuropatología muy heterogéneas que consiste en una degeneración focal con atrofia en los lóbulos frontales y/o temporales anteriores. La edad promedio de inicio es entre los 50 y 60 años. A diferencia de la Enfermedad de Alzheimer (EA), la incidencia de DFT no aumenta con la edad, y es muy rara su presentación antes de los 40 y después de los 75 años.

Existen tres variantes clásicas y una cuarta descrita más recientemente, siendo la variante conductual (DFTvc), la más común, caracterizada por atrofia bifrontal y clínicamente por cambios progresivos del comportamiento y la personalidad relacionado con la zona que se atrofia con mayor intensidad por lo tanto puede tener distintas maneras de presentarse: uno con desinhibición, impulsividad y distraibilidad, con atrofia frontal medial y de los polos temporales; otra con apatía y abulia con atrofia de la corteza dorsolateral, o estar ambos presentes, pero en general la forma que predomina es el compromiso en la cara medial u orbitaria de los lóbulos frontales. En ambos casos hay embotamiento afectivo que es mayor en los que son apáticos. En cambio en una Enfermedad de Alzheimer EA contrastan por tener una relativa conservación de la "fachada social", es decir se mantiene la cortesía y la adecuación al contexto; En la DFT hay pérdida de la capacidad de imaginar o darse cuenta de lo que piensa o siente el otro. El defecto mnésico y la desorientación espacial son mayores en la EA que en la DFT. En pacientes con enfermedad de Alzheimer, la afectación del lenguaje produce una afasia que, por lo general, es fluente.

Entonces un comportamiento social inadecuado, patrones alimentarios alterados, conductas reiterativas y apatía definen entre otros a esta entidad. Los déficit cognitivos aparecen solo tardíamente, predominando fallas en las funciones ejecutivas, capacidad de juicio y resolución de problemas.

La variante del tipo Afasia Progresiva No Fluente (DFTvapnf) se caracteriza por una atrofia predominantemente frontotemporal izquierdo, representada clínicamente por anomia y falta de fluidez verbal, que progresa hacia el mutismo.

La variante del tipo Afasia Semántica (DFTvas) presenta una atrofia predominante temporal y se presenta como una afasia fluente con anomia alteraciones de la comprensión y parafasias semánticas.

Recientemente se ha descrito la variante Logopénica (DFTvl) caracterizada por un lenguaje lento, repetición de palabras y comprensión alterada, que se asemeja a una afasia de conducción.

Adicionalmente, algunos de ellos pueden presentar alteraciones motoras como degeneración corticobasal (DCB), parálisis supranuclear progresiva (PSP) y enfermedad de neurona motora asociada a demencia (ENM-D o ELA-D), se consideran parte del espectro de la DFT.

Representación esquemática de las características de los patrones neurodegenerativos que incluye a la DFT,  sus variantes y diversos fenotipos, constrastandolas con otras enfermedades frecuentes. (Por Peter van Domburg, Sittard).

El diagnóstico diferencial de la DFT debe hacerse con otras demencias neurodegenerativas, alteraciones estructurales del lóbulo frontal y trastornos psiquiátricos. La aproximación diagnóstica es principalmente clínica. Las neuroimágenes deben realizarse para descartar otras patologías y pueden aportar hallazgos positivos para DFT. Las pruebas neuro- psicológicas son útiles para cuantificar y clasificar el tipo de déficit neurocognitivo, además de evaluar la progresión de la enfermedad.

Imágenes FLAIR transversales en dos pacientes diferentes

 

Infartos Talámicos anteriores bilaterales - que a menudo estan asociadas con disfunción cognitiva.

La imagen de la izquierda muestra un infarto en el territorio vascular de la Arteria Cerebral Posterior, con la participación de la inferior lóbulo temporal medial que incluye el hipocampo.
Es un infarto estratégico, ya que en el hemisferio dominante, resultará en disfunción cognitiva.
Imagénes de:Dementia: role of MRI by Frederik Barkhof, Marieke Hazewinkel, Maja Binnewijzend and Robin Smithuis.http://www.radiologyassistant.nl/en/43dbf6d16f98d .
Estos criterios (NINDS-AIREN) son poco sensibles 50% pero mucho más especificos 85%. Las 4 zonas consideradas estratégicas, donde un infarto por sí solo puede ser responsables de deterioro cognitivo son: Hipocampo, Tálamo medial, Núcleo Caudado,  y Lóbulo Parietal derecho.

TEP-FDG (fila superior) y las imágenes FLAIR axiales en fila inferior de un sujeto normal y de EA y los pacientes DFT. En la EA existe un metabolismo disminuido de los lóbulos parietales (flechas amarillas), mientras que en el FTD, hay hipometablismo frontal (flechas rojas).
Dementia: role of MRI. by Frederik Barkhof, Marieke Hazewinkel, Maja Binnewijzend and Robin Smithuis. Alzheimer Centre and Image Analysis Centre, Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam and the Rijnland Hospital, Leiderdorp, The Netherlands.

Para aquellos que deseen ahondar en el tema, les elaboré esta revisión:

Introducción
La Demencia Frontotempotal es un desorden tanto clínico como neuropatoló- gicamente heterogéneo, caracterizado por una degeneración focal de los lóbulos frontal y/o temporal en ausencia de patología de Alzheimer (The Lund and Manchester Groups 1994). Sus manifestaciones clínicas inicial son cambios en la personalidad, conducta social o lenguaje, progresando finalmente a una demencia global. Algunos pacientes pueden presentar síntomas de compromiso extrapiramidal o de motoneurona a lo largo de la evolución de la enfermedad.
Arnold Pick en el año 1982 fue el primero en describir la variante conductual, conocida como Enfermedad de Pick (Pick 1892). Se han acuñado una variedad de términos para describir este síndrome a lo largo de la historia, entre ellos: demencia de lóbulo frontal, degeneración de lóbulo frontal, degeneración lobar frontotemporal, complejo de Pick, etc. Así mismo, los subtipos de DFT también han recibido una nomenclatura variable de acuerdo a criterios neuroanatómicos o clínicos predominantes. Actualmente se prefiere denominarla en conjunto como Demencia Frontotemporal, y las variantes se clasifican según la clínica predominante.
El consenso del Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration (Cairns 2007) propone clasificar las DFT en aquellas con inclusiones de proteína tau (inicialmente se clasificaba a la DFT como una demencia tau positiva), y un segundo gran grupo, con ausencia de dichos depósitos, presencia de cúmulos de proteína TDP-43 y positivas para ubiquitina (DFT-U). Éstas son secundarias a la mutación del gen de la progranulina codificada en el cromosoma 17, y constituyen el mayor grupo dentro de las DFT (Bian 2007).

Epidemiología

La real prevalencia de DFT es desconocida. Estudios histopatológicos han estimado una prevalencia del 10% de todas las autopsias en pacientes con demencia (Boxer 2005). Otro estudio realizado en Holanda encontró que la prevalencia de la DFT era de 3.6 casos por 100,000 habitantes en el rango de 50 a 59 años, 9.4 por cada 100,000 de los 60 a los 69 años y de 3.8 por cada 100,000 habitantes de entre 70 y 79 años (Rosso, Donker Kaat, et al., 2003).

En la mayoría de los pacientes la edad de presentación se encuentra entre los 50-60 años, con una edad promedio de 53 años (Rosso 2003, Hodges 2003, Johnson 2005), teniendo así una edad de presentación considerablemente menor que la edad de presentación de otras demencias.

La proporción es similar para ambos sexos, a pesar de que ciertos estudios reportan una mayor prevalencia en el sexo masculino (Ratnavalli 2002). Existe evidencia de historia familiar en un 20-40% de los casos, pero sin relación con la edad de presentación (Rosso 2003, Hodges 2003, Le Ber 2006). Más del 50% de los pacientes que desarrollan compromiso de motoneurona presentan herencia autosómica dominante (Goldman 2005).

Formas de presentación

Típicamente se presenta como un cambio progresivo en la personalidad y comportamiento social, como por ejemplo desinhibición del control de los impulsos, pueden estar en el rango de la inactividad a la hiperactividad de la apatía a la inercia, hay hiperoralidad, descuido personal hasta el abandono, rápida fatigabilidad, son incapaces de mantener relación de parejas, pueden perder su trabajo por carencia de juicio, ellos pueden ser muy amenos, cantar y bailar y generalmente son un estereotipo de la moda, pero la progresión del cuadro es realmente hacia la apatía, con pérdida de la simpatía y de la empatía; también pueden presentarse como una afasia progresiva, que frecuentemente inicia con una alteración de la nominación (anomia), va disminuyendo la emisión del lenguaje y puede llegar al mutismo, puede haber expresiones estereotipadas, primero se afecta la producción del lenguaje espontáneo y solo más tardíamente la repetición, los trastornos de la memoria aparecen en fases avanzadas y finalmente se genera una demencia global.

Un subgrupo de pacientes puede presentar síntomas motores, especialmente al inicio del síndrome. Si bien una variante distintiva puede identificarse en la mayoría de los pacientes, muchas veces los síntomas se sobreponen y no es posible reconocer una variante específica, especialmente en etapas tardías de la enfermedad (Hodges 2004).

La DFT tiende a progresar más rápido que la EA (Roberson 2005, Rascovsky 2005), por lo tanto en la Enfermedad de Alzheimer se pueden observar desde casos de demencia leve a las graves, en cambio en DFT es más frecuente encontralos en estadios moderados a severos, usualmente demora de 4 a 8 años desde el diagnóstico hasta la muerte del paciente (Hodges 2003, Neary 2005, Le Ber 2006). Se han identificado 3 fenotipos clínicos distintivos clásicos o variantes (Neary 1998, Neary 1999) que describiremos a continuación:

1. Variante conductual (DFTvc).
También llamada variante frontal. Es el fenotipo más común, y se caracteriza por cambios progresivos en el comportamiento y la personalidad (Levy 1996, Kertesz 2000, Hodges 2001, Liu 2004, Neary 2005, Mendez 2008). Puede incluir: cambios de personalidad (apatía, aislamiento social y familiar, pérdida de espontaneidad, abulia, desinhibición, impulsividad), pérdida de introspección y conciencia de enfermedad, comportamiento social inapropiado (desafío de normas y límites, una mala higiene personal, incontinencia, comentarios sexuales inadecuados, actos criminales), comportamientos estereotipados o que aparentan seguir como un ritual (comidas repetitivas, frases iterativas, acumulación de objetos), cambio en patrón de comidas (aumento apetito, consumo de alcohol, exploración oral de objetos no comestibles), en los hábitos alimentarios se ha descrito preferencia hacia los alimentos dulces. Hay rigidez mental, con falta de adaptabilidad y fácil distraibilidad e inatención.
No está entre sus características el que presenten un comportamiento hipersexual, de hecho, lo que se describe es disminución de la libido, que lo diferencian del síndrome de Klüver-Bucy que es un trastorno de la conducta con desmotivación, expresiones faciales y vocalizaciones menos expresivas y ausencia de miedo a situaciones que les habrían infundido pánico de forma instintiva en su estado natural, esto sucede cuando los lóbulos temporales mediales del cerebro y la amigdala tienen alterada su función, donde hay hiperoralidad e hipersexualidad indiscriminada.

En la DFTvc los cambios de conducta reflejarían el compromiso precoz del sistema órbito-frontal, sin embargo, algunos de estos comportamientos también involucran compromiso del lóbulo temporal, evidenciado por neuroimágenes e histopatología (Liu 2004, Neary 2005, Le Ber 2006). Las conductas aberrantes se asocian a mayor compromiso del hemisférico derecho (Mychack 2001, Rankin 2003).

Las alucinaciones y los delirios francos son raros en esta variante. La presencia de alucinaciones, sobre todo visuales, orienta más a una demencia por Cuerpos de Lewy que a una DFT (Mendez 2008).
La precocidad de estos cambios es útil para distinguir la DFT de otras demencias degenerativas (Rosen 2002, Perri 2005), mientras que los test cognitivos y de función ejecutiva pueden ser normales o estar mínimamente alterados al inicio. A medida que la enfermedad progresa, se agregan otros déficit neurocognitivos sobre todo en funciones ejecutivas (organización, planeación, resolución de problemas, atención, juicio, etc), manteniendo relativamente preservadas la memoria y las habilidades visuoespaciales (Perry 2000, Rosen 2002).
De 47 casos restrospectivamente evaluados de la variante conductual: (24 eran mujeres), con una edad promedio de 59 años.

Los síntomas iníciales más frecuentes fueron: 1.- apatía (28 casos), 2.- descuido personal o de sus actividades (18casos), 3.- impulsividad o irritabilidad (18 casos), 4.- olvidos (17 casos), 5.- euforia pueril (7); también existió tendencia a aislarse, apetencia por dulces, anomia. En casos aislados hubo "rarezas" como esconder objetos, servirse la comida del perro, interpelar a desconocidos, balancearse sentado. Al ser evaluados, todos presentaron pérdida de introspección, 40 distraibilidad, 25 descuido personal. Hubo conducta de imitación en 22 casos, en 13 una conducta de utilización. En 19 se observaron acciones repetitivas: caminar, saltar o balancearse, perseveración en un tema; en un caso una conducta estereotipada (ponerse en pie, extender los brazos y exclamar una misma frase). Varios hurgaron objetos ubicados sobre la mesa del examinador. Once mostraron enganche digital, 4 reflejos de prensión y 3 con reflejo de succión. En 24 existía paramimesis, en 6 torpeza motora, en 5 rigidez, en 4 acatisia.

La fluidez en la conversación fue normal en 18, en 3 hubo verborrea y en 26 laconismo. 10 presentaron ecolalia, a veces palilalia. Con respecto a la forma del lenguaje, 8 presentaron afasias anómicas, 6 de Wernicke y 6 no fluente mixta; en 3 casos existió disartria y en 1 mutismo. En el discurso descriptivo destacaron defectos en el contenido (falta de ideas atingentes, presencia de contenidos irrelevantes o inadecuados). En 19 casos se comprobó apraxia constructiva y en 6 apraxia ideatoria; en 13 no se logró que rindieran en esas tareas.

Existió un síndrome de Gertsmann parcial o completo en 34 casos; 4 no rindieron y sólo 9 rindieron normalmente.

En 24 sujetos se aplicó la prueba MPC y el puntaje promedio fue 14,8 de 36 (rango 4 a 30); 6 sujetos no rindieron. En 29 se aplicó el MM, el puntaje promedio fue 14,8 de 30 (rango 2 a 30).
La FAB se aplicó en 5 ocasiones, con puntaje promedio 7,4 de 18 (rango 4 a 13).
En 29 se concluyó que la demencia era severa, en el resto era moderada.
El EEG mostró lentificación theta en 12 de 23 casos.
La TC cerebral fue informada como anormal en 32 de 43 casos, con atrofia frontal, frontotemporal o difusa.
La RM fue anormal en 4 de 5 casos. En 20 se realizó un SPECT y en 15 se informó hipoperfusión frontal o frontotemporal bilateral; en casos aislados hubo hipoperfusión frontotemporal y parieto-occipital izquierdas, parietotemporal, parietal (y talámico) bilateral.
En 13 casos se supo la fecha de muerte y la sobrevida promedio fue 6,8 años (rango 3 a 14 años).

2. Variante Afasia Progresiva No Fluente (VAPNF).

Es menos común que la variante conductual. Al comienzo estos pacientes son afásicos, pero no dementes y conservan la conducta social, por lo menos durante un periodo de dos años; no es rara la ansiedad. Su comienzo es insidioso y su curso lentamente progresivo. Esta semeja una afasia de Broca, con errores gramaticales y parafasias fonólogicas. Unos presentan dificultad para encontrar palabras y expresar lo que piensan, otros para entender el significado de las palabras, y otros tantos, en la nominación de los objetos. Lo que lo caracteriza en etapas precoces es la anomia o dificultad en la nominación (Mesulam 2001, Mendez 2003) anormalidades en el discurso con disminución de la fluencia del lenguaje progresiva con la presencia de simplificación (disminución en el tamaño de las frases), circunlocución, parafasias fonémicas, además hay alteración en la velocidad del leguaje, la articulación, la prosodia y errores gramaticales o agramatismo; tienen preservadas la comprensión, reconocen el uso y propiedades de los objetos y conservan la repetición. Finalmente el paciente tiende al mutismo. La lectura en voz alta se encuentra alterada, la compresión de la escritura frecuentemente es buena y la escritura está preservada, aunque puede existir disortografía, agramatismo o fallas de la sintaxis. En etapas intermedias utilizan recursos no verbales, como señalar con el dedo o hacer mímica. El comportamiento, la interacción social, la memoria y las habilidades visuo-espaciales solo se alteran en etapas tardías. Debido a que estos pacientes presentan una clara conciencia de su enfermedad, es relativamente frecuente que cursen con episodios de frustración y depresión (Neary et al., 1998).

Algunos han reportado un subtipo con habla fluente, donde generalmente se ve afectado el procesamiento semántico, pero la fonología y la sintaxis se conservan. Sin embargo lo característico de este síndrome es la relativa conservación de la comprensión, de la inteligencia no verbal y de la memoria.

Debido a que las mayorías de las pruebas neuro-psicológicas requieren instrucciones verbales, ocasionalmente puede ocurrir conclusiones erróneas respecto a la afectación de otras aéreas diferentes al lenguaje. En estudio de volumetría cerebral efectuado con resonancia magnética, en el que se demostró que en la afasia progresiva no fluente (PNFA) se atrofia el cerebelo, las áreas de Broca y frontales basales. Así podemos comprender mejor, por ejemplo que el defecto en la comprensión en la afasia progresiva es un defecto de la comprensión gramatical debido a falta de activación de la porción basal de la corteza frontal inferior izquierda, es decir un agramatismo receptivo, una dificultad para comprender oraciones gramaticales complejas. En cambio en la DFT variante conductual o frontal el defecto se presenta en la comprensión de una instrucción compleja por falla de la memoria de trabajo o de la atención prestada a las instrucciones.

Presencia de apraxia del habla progresiva (AOS) y asociada a Afasia no fluente progresiva:

3. Variante Afasia Semántica (VAS) o variante temporal.
El defecto fundamental de la demencia semántica (DS) sería la degradación de los conceptos, del conocimiento semántico.
Su característica principal es una Afasia Progresiva Fluente. Generalmente están bien orientados en tiempo y espacio, al inicio tienen poca conciencia de su defecto, y suele presentarse como un desorden donde se incluyen problemas en nombrar y comprender palabras (anomia) y con un lenguaje vacio, es decir poco informativo, con pérdida del significado de la palabra y lleno de parafasias verbales (parafasias semánticas), cuyo repertorio progresivamente llega a ser limitado, con defectos de comprensión verbal, en lectoescritura, todo esto refleja una disfunción temporal izquierda. También puede afectarse el reconocimiento de caras (prosopagnosia) y de objetos (agnosia visual asociativa), lo que representaría un predominio de atrofia temporal derecha, aquí se puede presentar también falta de instrospección y torpeza social. (Neary et al., 1998; Sjögren y Andersen, 2006). Sin embargo, pueden emplear muy bien los objetos que dicen no saber qué son.

Pierden también la capacidad estímulos para olores, sabores y sonidos no verbales. Los pacientes presentan pérdida de la memoria semántica, que a su vez puede alterar las pruebas de habilidades visuo-espaciales, que en general están bien preservadas. La memoria episódica, la repetición y el cálculo se encuentran conservados. Conservan muy bien los aspectos fonológicos y sintácticos o gramaticales del lenguaje. Las anormalidades que pueden ocurrir con la construcción por su pobre capacidad de estrategia y organización del lóbulo frontal y no por disturbios en la configuración espacial, que pertenece al lóbulo parietal.

Cuando hay progresión frontal se presentan cambios de conducta que son diferentes a la que se presentan en la variedad conductual, los pacientes con demencia semántica ocupan gran parte de su tiempo en una actividad única como por ejemplo la pintura, Los dibujos pueden ser realizados de manera compulsiva, y a veces son repetidos varias veces, los colores más utilizados son el morado, amarillo o azul, es de hacer notar la presencia de desinhibición y apatía; usualmente las alteraciones del comportamiento son más comunes y precoces que cuando se compara con la DFTvapnf (Snowden 2001, Seeley 2005, Rosen 2006). Este cuadro es muy similar a la Afasia Sensorial
Transcortical.

Con respecto al compromiso semántico, para determinar la capacidad de asociación de conceptos en forma no verbal (ya que son afásicos), hemos usado una prueba muy sencilla, del 4° excluido, que consiste en mostrar cuatro figuras y pedir al paciente que señale cuál de ellas no corresponde al conjunto.

El grupo de Cambridge ha usado muchas pruebas sofisticadas pero esta es práctica, se le pide al paciente que copie la figura de un animal, lo que el paciente hace perfectamente; pero si minutos después se le pide que lo dibuje de memoria, dibuja sólo rasgos genéricos, porque el nombre no es suficiente para evocar sus rasgos distintivos: un camello de 2 patas, un cochinito que no se diferencia de un perro, o un pato con 4 patas.

Variante	Síntomas	Lesión anatómica
DFT variante conductual	Cambio de personalidad  y comportamiento	Corteza orbito frontal
Afasia primaria progresiva	Afasia no fluente, alteración en la expresión, se conserva la comprensión	Área peri silviana izquierda
Demencia semántica	Afasia fluente anómica con alteración en la comprensión y pérdida del significado de las palabras.	Corteza temporal inferior y lateral izquierda o bilateral

4.- Variante Logopénica (o fonológica).

Recientemente se ha descrito esta nueva variante, en la cual los pacientes presentan dificultad para encontrar palabras (latencia), lenguaje vacilante y lento, comprensión y repetición alterada. Se asocia a neuropatología de Alzheimer (Gorno-Tempini 2004).

Gorno-Tempini ML, Brambati SM, Ginex V, Ogar J, Dronkers NF, Marcone A, Perani D, Garibotto V, Cappa SF, Miller BL. The logopenic/phonological variant of primary progressive aphasia. Neurology. 2008 Oct 14;71(16):1227-34.

Caracteristicas diferenciales del lenguaje en Afasia Primaria Progresiva (APP):

Otros Síntomas motores asociados.
Adicionalmente, algunos pacientes con DFT desarrollarán un síndrome de compromiso motor durante el curso de la enfermedad, que puede simular alguno de los siguientes cuadros:

Complejo Esclerosis Lateral Amiotrófica - demencia (ELA-D): también llamada DFT con compromiso de motoneurona. Se ha descrito asociada a la DFTvc (Mitsuyama 2000, Neary 2000). Caracterizada por atrofia muscular progresiva con flaccidez y fasciculaciones afectando primariamente la musculatura bulbar y de extremidades superiores. Tienen una baja expectativa de vida por lo tanto la progresión a la muerte es más rápida. (Hodges 2003).

En lo 63 casos de DFT del trabajo de Donoso y col observaron 6 casos fueron mujeres, con edad promedio de 69 años; un hombre fue excluido por evaluación incompleta. Cuatro comenzaron con debilidad y las otras con alteraciones conductuales. En 5 existió apatía, en la otra depresión. Existía laconismo con pobreza de ideas; 4 presentaron disartria o anartria, en 3 con componente afásico; sólo en una el lenguaje era normal. Algunas tuvieron apraxias y elementos del síndrome de Gertsmann. En 4 casos la demencia era severa. Todas tenían debilidad muscular, atrofia y fasciculaciones en las 4 extremidades, con signos piramidales; en 2 se agregó parkinsonismo. Dos casos con seguimiento uno sobrevivió 2 años y el otro 4 años.

Complejo asociado a Degeneración ganglionar corticobasal: se ha descrito asociada a VAPNF (Kertesz 2000, Kertesz 2004). Caracterizada por rigidez asimétrica y apraxia (Boeve 2003). Incluye el síndrome de mano alienada. Pueden coexistir mioclonías reflejas, distonía y pérdida de sensibilidad cortical.

Complejo asociado a Parálisis supranuclear progresiva: también conocida como síndrome de Steele-Richardson-Olszewksi, se ha descrito asociada a DFTvc (Litvan 1996). Caracterizado por parálisis de mirada vertical, distonía axial, bradiquinesia, rigidez simétrica y caídas (Litvan 1997).

Metodología Diagnóstica:

Donoso A. propone que para evitar errores diagnósticos que ha evidenciado durante su carrera como de Hidrocefalia, demencia vascular, o EA con trastorno de la personalidad se debe conocer la personalidad de los pacientes y sus antecedentes psiquiátricos, determinar si predomina el defecto mnésico o la alteración conductual, evaluar la capacidad ejecutiva, solicitar RNM/TAC o SPECT para descartar otras patologías, como las tumorales, y en lo posible hacer seguimiento del paciente incluso hasta la anatomopatología.

Las neuroimágenes son necesarias para descartar otros diagnósticos, y pueden aportar hallazgos sugerentes de DFT. Por otra parte, las pruebas neuropsicológicas son útiles para identificación y seguimiento del déficit neurocognitivo, pero no en el diagnóstico. Finalmente, los exámenes de laboratorio son necesarios para identificar causas reversibles o contribuyentes de la demencia.

a) Evaluación clínica:

Existe un consenso publicado en 1998 basado en los criterios clínicos específicos para la DFT y sus principales variantes (VC, VAPNF y VAS) (Neary 1998). Sin embargo, la evidencia muestra que existen limitaciones en su utilidad, especialmente para la VC. Al ser tan restrictivos, se limita su sensibilidad diagnóstica, especialmente en etapas precoces de la enfermedad, identificando sólo un tercio de las DFT en esta fase (Mendez 2002, Rascovsky 2007). En conclusión, se sugiere que estos criterios clínicos se utilicen como herramienta de apoyo y no como método diagnóstico absoluto.

Por lo tanto, lo más importante será documentar los síntomas y signos reportados tanto por el paciente como por su familia, teniendo en cuenta que el paciente es poco confiable y muchas veces sin conciencia de enfermedad (especialmente en VC). En consecuencia, dado que los síntomas no son sincrónicos, la suma o adición de éstos junto a la evolución natural de la enfermedad establecerá finalmente la etiología más probable del cuadro.

b) Neuroimágenes:

Los hallazgos pueden apoyar el diagnóstico pero no son diagnósticos per se.
TC Cerebro con Degeneración Frontotemporal (Archivo HUAP):

La RM puede ser normal en etapas precoces de la enfermedad y a medida que progresa, se comienzan a evidenciar atrofias focales de lóbulos frontal y/o temporal.

Existen algunos patrones específicos de atrofia que se han asociado en un 50-70% con las variantes clínicas descritas previamente (Bocti 2004, Josephs 2007).

En DFTvc se ha observado: atrofia bifrontal medial, la cual en etapas tardías puede asociarse a atrofia bitemporal. La atrofia del lóbulo frontal derecho, se asocia más específicamente a alteraciones conductuales.

RM en FLAIR en DFTvc, vista axial. Atrofia frontal bilateral y temporal predominio derecho.

En DFTvapnf, hay atrofia perisilviana izquierda.

 RM en T1 una vista coronal en APNF, que evidencia atrofia frontal inferior a predominantemente izquierdo y atrofia temporal superior.

En DFTvas, la atrofia de lóbulo temporal anterior sería mayor en la izquierda. Más importante en los giros inferior y medio. Esto contrastaría con lo encontrado en EA, en la cual se evidencia inicialmente atrofia hipocampal y parietal, progresando a atrofia temporal universal y simétrica sin gradiente antero-posterior (Grossman 1996).

RM en T1 con atrofia asimétrica, temporal anterior izquirda en vista axial de un caso de DFTvs.
A estas imágenes tambien se le conoce como el signo de la navaja:

Un paciente con Afasia progresiva. El hallazgo más destacado es el llamativa atrofia asimétrica del lóbulo temporal en el lado izquierdo con no sólo la atrofia del hipocampo, sino también los polos temporales. La atrofia ha resultado en circunvoluciones que aparecen tan afiladas como navajas ('atrofia en hoja de cuchillo' o en sacacorcho), En FLAIR hay mayor intensidad de señal, debido probablemente a gliosis. Hasta ahora se consideran patognomónicas para el diagnóstico de DLFT. No confundir con el ventriculo temporal dilatado asimetricamente que semeja una navaja pico de loro.

Diferencia gráfica comparativa entre ellos:

Adicionalmente se pueden realizar estudios avanzados con neuroimágenes funcionales.

(Tomografía computada por emisión de fotón único [SPECT], Tomografía por emisión de

positrones con fluordeoxiglucosa [FDG-PET]) ya que tendrían mayor sensibilidad que la RNM en etapas precoces (Le Ber 2006, McMurtray 2006), mostrando correlación entre los patrones de hipometabolismo e hipoperfusión y los hallazgos neuroanatómicos descritos anteriormente, aunque son poco específicos, pudiendo alterarse también en patologías psiquiátricas.

RM coronal en DFTvc con atrofia de lóbulos frontales, TEP de fotón único que muestra reducción de flujo sanguíneo en las regiones frontales.

RM coronal en DFTvapnf vista coronal  atrofia de la cortezas parietal y temporal perisilviano asimétrico izquierdo, TEP de fotón único en vista axial que muestra reducción de flujo sanguíneo en las regiones frontoparieto, temporal izquierdo.

RM coronal en DFTvs con severa atrofia de lóbulos temporales, TEP de fotón único en vista corornal, que muestra reducción de flujo sanguíneo en las regiones temporales.

DFTvl
La variante logopénica de afasia primaria progresiva (APP) que, en nuestra experiencia, representa el 30% de todos los casos de APP. Sus resultados sugieren que el núcleo  del déficit cognitivo de la afasia logopénica (ALP) es un desorden de bucle fonológico. Constantemente, la investigación por imágenes mostró la participación de la sustancia gris y blanca en los lóbulos temporales posterior izquierdo y regiones parietales inferiores.

Los resultados del análisis del grupo por Morfometría basada en Voxel están superpuestos en la plantilla de la imagen. Picos de atrofia de la sustancia blanca estaban ubicados en la parte posterior de las circunvolución temporal en zona superior y media izquierda y en la circunvolución temporal postero superior derecha (está última no mostrada en la imagen).
Gorno-Tempini, M L. et al. The logopenic/phonological variant of primary progressive aphasia. Neurology. 2008 October 14; 71(16): 1227–1234.

A través de un meta-análisis cuantitativo de 267 sujetos, se logró identificar redes neurales distintas que subyacen a las características clínicas de cada uno de estos trastornos. Así por ejemplo, se encontró que la DFT se caracteriza por alteraciones en la corteza frontal medial anterior, la región polar de la corteza prefrontal medial anterior, cíngulo anterior, corteza orbitofrontal medial, área subcallosa y la ínsula anterior derecha. En la DS las áreas que presentan mayor alteración son el área subcallosa, surco temporal anterior superior izquierdo, giro temporal medio, amígdala bilateral y parte inferior de los polos temporales; mientras que en la APP, las alteraciones se limitaron al hemisferio izquierdo en el par opercular del giro frontal inferior, la porción superior del polo temporal, el núcleo lentiforme de los ganglios basales y el giro frontal medial (Schroeter, Raczka, Neumann, & von Cramon, 2007).

c) Pruebas neuropsicológicas:

Las pruebas neuropsicológicas son una herramienta importante para poder identificar qué funciones cognitivas y conductuales aparecen deterioradas o preservadas. Como por ejemplo conducta impulsiva y rápida con incapacidad de controlar su respuesta, apatía e inflexibilidad. Las respuestas son concretas y perseverativas. Hay que tener cuidado porque no es infrecuente un deficit de atención, que nos hace equivocarnos en la evaluación de la memoria.

Éstas pueden ser utilizadas para cuantificar y clasificar el tipo de déficit neurocognitivo y su progresión a lo largo de la enfermedad, aunque algunas veces puedan ser difíciles de evaluar debido a las alteraciones conductuales del paciente y a la disfunción del habla (Gustafson 2002).

Se han utilizado múltiples herramientas, con diferente sensibilidad y especificidad para distintas etapas y variantes de DFT, y hasta el momento no existe un test diagnóstico definitivo. Los test sensibles a las alteraciones de los lobulos frontales revelan severa dificultad en las habilidades de estrategia y organización. Las escalas generales para medir la demencia, como el Mini-Examen del Estado Mental (Folstein 1975), no fueron diseñadas específicamente para estimar las funciones del lóbulo frontal y en general, no se alteran hasta etapas tardías. Así, los pacientes con DFT pueden mostrar un rendimiento normal a pesar de tener una encefalopatía orgánica clínicamente evidente.

Típicamente para DFTvc son útiles pruebas de función frontal (Wisconsin, Test de la generación de palabras, trail making test, Frontal Assessment Battery*); para DFTvas, pruebas de memoria semántica (Boston) y para DFTvAPNF, test de generación de palabras.

Además, existen algunos patrones que podrían apoyar el diagnóstico de DFT vs EA. Por ejemplo, pacientes cursando con DFT tienden a fallar más en pruebas de función ejecutiva frontal (abstracción, planificación, flexibilidad verbal, función organizativa y estratégica) y tienen mejores resultados en pruebas de memoria y praxias (Johanson 1989, Kopman 1989). En cambio, los pacientes con EA incipiente muestran una capacidad verbal relativamente intacta y deterioro simultáneo de la capacidad de razonar, disfunción de la memoria verbal y espacial, y disfunción visuoespacial (Johanson 1989). Finalmente, algunas baterías de lenguaje estandarizadas y aplicadas por especialistas en habla/lenguaje podrían distinguir primariamente algunas afasias progresivas de EA.

d) Neuropatología:

La patología de la DFT no es homogénea. Existen elementos comunes (espongiosis, gliosis cortical), y se han descrito 3 subtipos neuropatológicos principales de DFT, basados en la presencia o ausencia de  inclusiones de proteínas tau y ubiquitina (McKhann 2001):

a) con inclusiones tau (+) en neuronas y a veces en glía (en formas familiares con mutaciones en tau, FTD-17 y la enfermedad de Pick);

b) con inclusiones tau (-) y ubiquitina (+) TDP-43 (la mayoría de las DFT y ELA-D, generalmente con mutaciones en el gen de la progranulina); y

c) casos sin inclusiones.

Clasificación histopatológica de las Demencias Lobares Frontotemporales

Taupatías
Enfermedad de Pick/Demencia con cuerpos de Pick
Degeneración Corticobasal
Parálisis Supranuclear Progresiva
Demencia con granos argirófilos
Taupatía multisistémica
Taupatías inclasificables
Demencia con predominio de ovillos
Demencia ligada al cromosoma 17 con parkinsonismo por mutación del gen MAPT

Ubiquitinopatías
TDP 43 proteinopatías o TARDopatías
DLFT por mutación del gen de la Progranulina
DLFT asociada al cromosoma 9
Por mutación del gen VCP-1 (valosin-containing protein)
DLFT y Enfermedad de Motoneurona
DLFT y Esclerosis lateral amiotrófica
Formas TDP 43 negativas
DLFT ligada al cromosoma 3
Enfermedad con cuerpos de inclusión basófilos

Demencia sin cambios histopatológicos específicos

Enfermedad por inclusión neuronal de filamentos intermedios
MAPT: proteína asociada los microtúbulos tau; TDP-43: proteína fijadora del ADN TAR 43; DLFT: Demencia Lobar Frontotemporal. Tomada de Toribio-Díaz ME. y cols.

Toribio-Díaz, ME; Morera-Guitart J. Clasificación clínica y biomolecular de las demencias frontotemporales. Revisión de la bibliografía.Rev Neurol 2008; 47: 588-598.

El diagnóstico definitivo se basa en el análisis clínico confirmado con el estudio histopatológico, este último caracterizado por una degeneración cortical acentuada en el lóbulo frontal y en la parte anterior del lóbulo temporal (Brun 1987).

Primero, histopatología tau positiva (tauopatías), que incluye un subgrupo principal con inclusiones intraneuronales argirofílicas y tau positivas llamadas cuerpos de Pick.

 Neuropatología de la enfermedad. Cuerpos de Pick. Hematoxilina–eosina 

Cuerpos de Pick con tinción tau +
Vista Macroscópica de hemisferios cerebrales con presencia de Cuerpos de Pick microscópicamente 

Solo se preservan las regiones posteriores Parieto, temporo occipital.

Destaca la gran atrofia cortical del lóbulo frontal.

Vista aérea desde su cara superior. Todas corresponden a Enfermedad de Pick.

La DFTvc es similar a la Enfermedad de Pick pero que carece de las células características.

Segundo, histopatología tau y ubiquitina negativas, asociada a perdida neuronal frontotemporal y gliosis, grupo carente de histología distintiva.

Tercero, histopatología ubiquitina positiva y tau negativa, con inclusiones en giro dentado y neuronas motoras del troncoencéfalo, perdida neuronal frontotemporal y gliosis.

No obstante, estos subtipos neuropatológicos no se correlacionan del todo con una variante clínica específica (Hodges 2004). Así, la evaluación clínica es la herramienta fundamental para la sospecha y manejo precoz de esta patología.

Diagrama en resumen de las características asociadas con el diagnóstico patológico de DLFT en la cohorte de Rohrer et al.
La figura se basa en análisis de morfometría y clúster volumétricas basada en voxel, de los actuales datos de neuroimagen. Las enfermedades en general pueden clasificarse según si producían atrofia relativamente focal al lóbulo temporal (LT) o atrofia predominantemente que impliquen zonas extratemporales (extra-LT); por ejemplo, regiones del lóbulo frontal; y según si han producido atrofia relativamente simétrica o fuertemente asimétrica en el centro de la imagen.

Fue la enfermedad de Pick la que estuvo asociada a un perfil de atrofia asimétrica variable que implican las regiones temporales o extra temporales. La TDP-A se asoció con atrofia fuertemente asimétrica (especialmente en asociación con mutaciones GRN) pero cuando hubo una variabilidad amplia individual se asoció con DCB = degeneración corticobasal.

Considerando estos datos neuroanatómica juntos, es que Rohrer y col. proponen que la DLFT asociadas a patologías pueden separarse basado en sus perfiles de atrofia cerebral, según el siguiente esquema: atrofia asimétrica y relativamente localizada, predominantemente en el lóbulo temporal, pensar en TDP-C, atrofia relativamente simétrica y relativamente localizada predominantemente del lóbulo temporal pensar en mutaciones MAPT; Con cambios fuertemente asimétricos y atrofia distribuida (pensar en Pick y TDP-A); y con una atrofia relativamente simétrica, de localización predominantemente extra-temporales, si está relativamente localizada (pensar en FUS) o si es de tipo distribuido (pensar en degeneración corticobasal).

Rohrer, JD; Lashley, T; Schott, JM; Warren, JE et al. Clinical and neuroanatomical signatures of tissue pathology in frontotemporal lobar degeneration. Brain (2011) 134(9): 2565-2581. doi:10.1093/brain/awr198

Clasificación Histopatológica de las Taupatías.

ISOFORMA DE TAU ACUMULADA		ENFERMEDAD	DISTRIBUCIÓN
Depósito de Tau 3R		E. de Pick o DLFT con cuerpos de Pick	§ Células de Pick § En células no piramidales del giro dentado y del área CA1 del hipocampo § En neuronas piramidales de los lóbulos frontales y temporales (capas II y VI)
Depósito de Tau 4R		Degeneración Corticobasal	§ Ovillos redondeados en neuronas y glía con predominio cortical § Depósito tau en astrocitos en forma de corona o “placa glial” § Depósitos en oligodendrocitos: “coiled bodies”
		Parálisis Supranuclear Progresiva	§ Ovillos redondeados en neuronas y glía con predominio subcortical § Astrocitos en forma de penacho
		Demencia con Granos Argirófilos	§ Depósito en espinas dendríticas. § Depósitos en oligodendro- citos : “coiled bodies”
		Taupatía Multisistémica	§ En neocórtex lóbulos frontales, temporales y parietales. § En ganglios basales y troncoéncefalo
		Taupatías Inclasificables
Depósito de Tau 4R/3R		Demencia con Predominio de Ovillos	§ Ovillos neurofibrilares corticales en ausencia de placas de amiloide.
Depósito de Tau 3R o 4R o 3R/4R		DLFT Ligada al Cromosoma 17 por mutación del Gen MAPT	§ Marcada heterogeneidad

DLFT: Demencia lobar frontotemporal; MAPT: proteína asociada los microtúbulos Tau.

e) Laboratorio:

De rutina se realiza el screening metabólico de demencia para descartar otras etiologías o factores que pudieran contribuir al deterioro cognitivo. En pacientes seleccionados solicitar estudio avanzados según grado de sospecha clínica (reumatológico, metales pesados, cultivos virales, biopsia de cerebro, etc.). La medición de proteína tau en LCR tiene resultados inconsistentes, debido a que no todas las variantes son tau positivas (Grossman 2005, Kapaki 2008) y, en general, no se recomienda realizar. Estudios recientes han demostrado que niveles disminuidos de progranulina en plasma, suero y LCR podrían identificar a pacientes en riesgo de padecer DFT, sin embargo, se requiere mayor evidencia (Van der Zee 2007, Sleegers 2009).

f) Genética:

La mayoría tienen una herencia de tipo autosómica dominante.
Los Genes demostrados que son responsable de casos de DLFT familiar incluyen: Gen de la proteína tau asociados con los Microtúbulos (MAPT), progranulin (GRN), proteína que contiene valosina-1 (VCP-1), la modificación de cromatina 2B (CHMP2B), TARDNA vinculante proteína 43 codificación genética (TARBDP) y el novel hexa-nucleotido C9ORF72, con expansión que se repite en el cromosoma 9.

Mientras que en portadores de mutaciones MAPT hay un funcionamiento deteriorado con la deposición de proteína tau en el cerebro, en los portadores de mutaciones de GRN no existe ninguna deposición pero hay un funcionamiento alterado de los factores de transcripción (es decir, TDP-43 o FUS). Por lo tanto, los desafíos futuros serán entender las vías alteradas en portadores GRN, con el fin de descubrir las nuevas dianas terapéuticas.

Espectro clínico, genético y patológico de la degeneración lobar frontotemporal.

Gen de microtúbulos asociados proteína tau (MAPT):

La primera evidencia de una causa genética FTLD familiar llegó desde la manifestación de una vinculación con el cromosoma 17q21.2 en autosómica dominantemente heredado forma de FTD con parkinsonismo (Lynch et al., 1994) resultando en la etiqueta de demencia frontotemporal y parkinsonismo ligada al cromosoma 17 (FTDP-17). El gen responsable de la asociación, denominado MAPT, descubierta unos años más tarde (Hutton et al. 1998; Poorkaj et al. 1998; Spillantini et al. 1998). El MAPT codifica el microtúbulo asociado proteína tau, que participa en la estabilización de los microtúbulos y su asamble. Hasta la fecha, 44 mutaciones patógenas de MAPT han sido descritas en 134 familias (http://www.molgen.ua.ac.be/) y clasificados según su posición en el gen, sus efectos sobre la transcripción de MAPT y el tipo de taupatía (Ingram y Spillantini 2002).

Las Mutaciones de MAPT pueden ser o no sinónimas, eliminaciones o mutaciones intrónicas ubicadas cerca del sitio de empalme-donantes del intron después de la otra parte empalmada exon 10 (Rademakers et al., 2004). Ellos estan principalmente agrupados en 9 exones, que contienen las regiones de enlace de microtúbulos, excepto por dos mutaciones identificadas en el exon 1 (Rademakers et al., 2002). El mecanismo patogénico de las mutaciones diferentes depende del tipo y ubicación de la mutación. Afecta principalmente a la función normal de tau, es decir, la estabilización de los microtúbulos para promover su agrupación por tubulina de enlace. Algunas mutaciones aumentan la porción libre citoplasmática de la proteína al promover la agregación de tau, considerando que un número de mutaciones conducen a una fosforilación aberrante de la proteína tau, que perjudica a estabilización de microtúbulos (Bue´e y Delacourte 1999; GOEDERT y Jakes 2005). De lo contrario, muchas otras mutaciones afectaran el empalme alternativo, produciendo así alteradas proporciones de las diferentes isoformas (tau 3R/4R) (Goedert et al., 1989). En la autopsia, los pacientes con mutaciones de MAPT muestran inclusiones tau positivas (Rademakers et al., 2004).

La presentación clínica en portadores de la mutación de MAPT principalmente consistente en DFTvc con una aparición media a los 50 años (Yancopoulou y Spillantini 2003). Sin embargo, se han notificado casos de APNF así, con un comienzo incluso en la sexta década de vida (Villa et al 2011). Aunque la presentación clínica es heterogénea en términos de síntomas y la edad de inicio (Boeve y Hutton 2008; van Swieten y Heutink 2008; van Swieten y Spillantini 2007), el hecho de contar con mutación MAPT generalmente exhibiran atrofia severa del lóbulo temporal (regiones mediales y laterales y Polo temporal), principalmente del lado derecho (Josephs et al 2009).

Gen de la PROGRANULINA:

Después del descubrimiento de MAPT como gen causal para FTDP-17, todavía existían numerosos casos de DLFT autosómicos dominantes genéticamente vinculados a la misma región cromosómica de MAPT (chr17q21), que no reaccionaban con la mutación inicialmente identificada. Una región pequeña rica de genes, localizada aproximadamente a 6.2 Mb de la distancia física del lugar del MAPT, y contiene el gen responsable de la enfermedad en estas familias.

Se realizó la sistemática secuenciación de genes dentro de esta mínima región y la primera mutación en el gen progranulin (GRN) fue identificado. Consiste en una inserción de 4 bases de pares de CTGC entre codificación nucleótidos 90 y 91, causando un cambio de marco y terminación prematura en progranulin (C31LfsX34; Baker et al., 2006).

Crutsetal. (2006), analizando otras familias con una patología de DLFT sin Mutación MAPT, encontró al mismo tiempo otra mutación de 5 pares de bases dentro del intrón siguiendo al primer exón del gen no codificado (IVS0 + 5G–C). Esta mutación provoca el empalme al intron 0, que conduce a la retención de ARNm dentro del núcleo y su degradación.

El gen GRN codifica para la regulación del factor de crecimiento de la progranulina, perteneciente a una familia de proteínas implicadas en muchas funciones biológicas que incluyen desarrollo o embriogénesis, reparación o cicatrización de heridas e inflamación mediante la activación de las cascadas de la señalización que controlan la progresión del ciclo celular (Bateman, 2003). Ningún miembro de la familia presenta dos copias del gen mutado. Los autores creen que ser portador de dos copias tal vez implica la muerte del embrión.

La Progranulina es una glucoproteína de 593 aminoácidos, rica en cisteína con un peso molecular de 68.5 kDa, sometido a la proteólisis por elastasa en un proceso regulado por un inhibidor de la proteasa leucocitaria secretora (SLPI; Zhu et al., 2002). Se expresa no sólo en las neuronas, sino también en la microglia activada (Baker et al., 2006). El aumento de la secreción de progranulina se puede asociar con formas más agresivas de cáncer de mama, cerebrales, renales y de otros tumores.

Desde la identification original de las mutaciones nulas en DLFT en el 2006, 69 mutaciones diferentes han sido descritas en 231 familias (http://www.molgen.ua.ac.be/). La mayoría de las mutaciones de GRN patógenas conocidas, incluyendo marco de lectura, sitio de empalme y mutaciones desatinadas, se prevé que resultará en un codón de parada prematuro. El ARNm aberrante resultante se degrada a través del proceso de desintegración no mediada por despropósito, llevando a una haplo insuficiencia (Gass et al., 2006).

Clínicamente, las mutaciones en GRN están asociadas con fenotipos extremadamente heterogéneos, incluyendo, a DLFT, EA (Carecchio et al., 2009), el síndrome corticobasal (CBS; Carecchio et al, 2011.), o el deterioro cognitivo leve (Pietroboni et al., 2011).

La edad de aparición de la enfermedad es muy amplia incluso en la misma familia (Pietroboni et al., 2011). Además la demostración de la superposición clínica entre los trastornos psiquiátricos órdenes y FTLD genéticamente determinada viene de la reciente descripción de un paciente con la pedofilia heterosexual (Rainero et al., 2011), que era portador de una mutación GRN y desarrolló DFTvc a lo largo del tiempo, y de una segunda descripción de informes clínicamente diferentes, dos casos aparentemente esporádicos FTLD compartian la mutación GRN del Thr272fs, que había tenido una historia premórbida del trastorno bipolar (Cerami et al., 2011).

Una contribución importante para lograr un correcto diagnóstico independiente de la presentación fenotípica es la demostración de que los niveles plasmáticos de progranulina son extremadamente bajos en los portadores de mutaciones de GRN, incluso en sujetos asintomáticos (Ghidoni et al, 2008;. Finch et al, 2009;. Carecchio et al ., 2011; Pietroboni et al, 2011).

A pesar de la cercanía llamativa entre MAPT y GRN en el cromosoma 17, en este momento, no hay ninguna relación clara entre estos dos genes, lo que sugiere que su proximidad es una coincidencia. Los casos de DLFT GRN-mutados en el examen neuropatológico presentan inmunorreactividad ubiquitina citoplasmática e inclusiones neuronales intranucleares similares al tipo microvacuolar que se observa en una gran proporción de casos con DLFT esporádico, y a diferencia las inclusiones tau-positivas típicas de los casos con mutación MAPT. Poco después de la identificación de la mutación, truncada, GRN y las isoformas de la proteína-TAR hiperfosforilada con unión al ADN (TDP-43) fue reconocida como el principal componente de las inclusiones ubiquitina-positivas típicas de las familias con mutación GRN, así como de la DLFT idiopática y de un proporción de los casos con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (Neumann et al., 2006).

La mutación GRN representa aproximadamente el 5-10% de todos los casos de DFT, cifras marcadamente diferentes en función de la población considerada (Cruts et al, 2006; Gass et al, 2006; Snowden et al, 2006). En un estudio colaborativo (Yu et al., 2010) el análisis de mutaciones GRN em 434 pacientes DLFT, clínicamente, de la variante DFTvc y de APNF, DLFT asociado con parkinsonismo o ENM, estiman una frecuencia del 6,9% de todos los incluidos en el espectro de casos con DLFT. En estos casos, el 56,2% estuvo representado por FTLD-U sujetos diagnosticados con una conocida historia familiar de la DFT, confirmado por anatomía patológica. La información clínica se disponía de 31 casos con mutación GRN positiva de los pacientes: el fenotipo más común fue DFTvc (n = 24), mientras que solo 3 pacientes fueron diagnosticados con APNF, 3 con EA, y uno con Síndrome cortico basal SCB (Yu et al,. 2010).

 

CHMP2

Pocos familias con FTLD presentan mutaciones en la cromatina que modifican al gen 2B (CHMP2B), es una causa genética extremadamente rara de patología de DLFT, esta codifica un componente del complejo que ordena la membrana endosomal heteromerica necesaria para el transporte (complejo ESCRT III) e involucrados en el tráfico de membrana y su degradación (Skibinski et al., 2006).

Hasta la fecha, sólo 4 diferentes mutaciones se ubican entre o en los exones 5 y 6; se han descrito hasta ahora en 5 familias, la mutación neuropatologicamente, presentan ubiquitina positivo (FTLD-U) pero es negativo para inclusiones citoplasmáticas (TDP-43 -) (Holm et al., 2007).

Un deterioro cognitivo y conductual asociada con signos extrapiramidales y piramidales son las principales manifestaciones clínicas de los portadores de mutación de en CHMP2B .

El mioclono puede ocurrir tardío en el curso de la enfermedad (Gydesen et al 2002) y los trastornos de la neurona motora se han descrito en los dos casos (Skibinski et al., 2006).

VCP-1 (valosin-containing protein)

Por mutación del gen de la proteina contenedora de valosina (PCV) . Algunos casos familiares fueron reportados por Watts et al 2004. Sin embargo, el fenotipo asociado con esas mutaciones es una miopatía con cuerpos de inclusión, de una enfermedad de Paget y menos frecuentemente DFT "inclusion body myopathy with early onset paget disease and frontotemporal dementia" (IBMPFD) (Kimonis et al. 2008; Watts et al. 2004).

La Miopatía es el síntoma clínico más frecuente, presente en cerca del 90% de los sujetos afectados, Considerando que el FTD es visto en alrededor del 30%, generalmente muchos años después de la aparición de los síntomas musculares. En la actualidad, se han descrito 17 diferentes mutaciones en 41 familias.
　

TARDBP (TAR DNA-binding protein 43)

El fenotipo clínico más comunes asociado con mutaciones TARDBP es la ELA y los agregados de TDP-43 que han sido descritos en el cerebro y la médula espinal de estos pacientes. Sin embargo, los sujetos con mutaciones TARDBP también pueden presentar parkinsonismo en asociación con la disfunción de la neurona motora (Pesiridis et al., 2009). En la actualidad, se han encontrado mutaciones de TARDBP en el 5% de las ELA de tipo familiar y sólo en raras ocasiones en casos de DFT y DFT–ENM (Benajiba et al. 2009; Borroni et al. 2009).

C9ORF72

Una mutación genética está asociada a la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y a (DFT) que, es el origen del 33 % del total de casos hereditarios de ambas enfermedades. La mutación en el gen C9ORF72 es el doble de común que todas las mutaciones restantes descubiertas hasta la fecha.

"Si se consideran los cromosomas como regiones geográficas, podríamos decir que sabíamos en qué ciudad y barrio se encontraba la mutación, pero no en qué calle ni en qué casa", explicó el profesor Bryan J. Traynor del Departamento de Neurología de la Johns Hopkins, también director de la Unidad de Investigación de Enfermedades Neuromusculares de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de los Estados Unidos y coordinador del estudio. Los datos muestran una sección inusual en el brazo corto del cromosoma 9 cerca del gen C9ORF72, en el que una secuencia de seis bases (GGGGCC) del ácido desoxirribo- nucleico (ADN) se repetía una y otra vez.

El equipo evaluó muestras de pacientes alemanes, italianos y norteamericanos. Cerca del 38 % de las muestras presentaban repeticiones que no aparecían en personas sanas.

Es posible que influyan en la función del C9ORF72, los investigadores entienden que es más probable que los segmentos repetidos obliguen a las células afectadas a producir una gran cantidad de ácido ribonucleico (ARN) tóxico que obstruyen las neuronas y provocan su muerte.

La primera evidencia de la vinculación con este locus proviene de un estudio llevado a cabo en familias con la DFT–ENM (Hosler et al., 2000).

En una búsqueda que duró más de una década, en 2011, dos grupos de investigadores identificaron el gen responsable de la enfermedad, durante la lectura de la apertura del cromosoma 9 en su montura con el 72 (C9ORF72).

Todos estos estudios (DeJesús Hernández et al. 2011; Renton et al. 2011) reportarón una expansión con repetición del hexanucleotido (GGGGCC) en el primer intrón de C9ORF72 como responsable de un alto número de ALS familiar o había un fenotipo combinado según patología como DFT–EMN y TDP-43.

Esta mutación provoca la pérdida de una transcripción o bien el empalme, cuya función es todavía desconocida, y la formación de focos de ARN nucleares, sugirien múltiples mecanismos de la enfermedad.
Así, estos estudios demostraron que la mutación C9ORF72 es actualmente una de las principales causas de DFT familiar (12%) y casos de ELA (22,5%) (DeJesús Hernández et al. 2011), alcanzando una prevalencia del 46% de familiares con ELA, 21,1% de ELA esporádica y 29,3% de DFT en la población finlandesa (Renton et al. 2011).
Desde el punto de vista clínico, las grandes series clínicas reportadas en estos estudios muestran que los fenotipos predominantes son consistentes con DFTvc y ELA.
En la serie de pacientes con DFT que informó DeJesús Hernández et al (2011), 26,9% DLFT tenían ELA concomitante y más del 30% tenían parientes afectados con ELA.

RM por morfometría volumétrica basada en voxel de la sustancia gris. (A) patrones de pérdida de sustancia gris en grupos de MAPT, GRN, C9ORF72 y casos de DFT esporádicos en comparación con controles (corregido para comparaciones múltiples). (B) diferencias en el volumen de la sustancia gris entre el grupo de C9ORF72 y los demás grupos de enfermedad, (corregidos también). Los resultados se muestran en representaciones 3D del cerebro.
Jennifer L. Whitwell, Stephen D. Weigand, Bradley F. Boeve, et al. Neuroimaging signatures of frontotemporal dementia genetics: C9ORF72, tau, progranulin and sporadics. Brain. 2012 March; 135(3): 794–806. en resumen ellos mencionan: El grupo de pacientes con C9ORF72 mostró un patrón generalizado de pérdida de la sustancia gris en comparación con controles. La pérdida más llamativa se observó en corteza orbitofrontal, regiones frontales mediales y dorsolaterales, seguidas por los lóbulos temporales. También se observó pérdida en lóbulos parietales y occipitales. Los patrones de pérdidas observadas en MAPT y GRN fueron típicos de lo publicado hasta ahora (Whitwell et al., Torres), con notable pérdida de volumen de lóbulo temporal en MAPT y pérdida en región temporoparietal en GRN. El grupo DFT esporádico mostró atrofia predominante de lóbulo frontal, con sólo una leve participación temporal.

En la comparación directa entre grupos (B: panel de la derecha), C9ORF72 mostró una mayor pérdida en lóbulos parietales y occipital, particularmente medialmente, lóbulo frontal inferior lateral y del cerebelo, en comparación con MAPT y DFT esporádico.Por el contrario, MAPT mostró una mayor pérdida de materia gris en los lóbulos temporales anteriores, bilateralmente comparado con los casos C9ORF72. En el grupo de GRN, se evidenció una mayor implicación del lóbulo temporal inferior izquierdo y de lóbulo parietal bilateral comparándolo con C9ORF72. El grupo DFT esporádico mostró sólo una pequeña región de pérdida mayor que C9ORF72 en el lóbulo frontal medial.

Los hallazgos que fueron independientemente predictivos para:

C9ORF72: Pérdida de pequeños volúmenes de las cortezas sensitivomotor izquierdo, lóbulo occipital derecho y cerebelo izquierdo y en mayor cantidad del lóbulo temporal inferior izquierdo; pequeños volúmenes de lóbulo temporal inferior derecho y grandes volúmenes del lóbulo frontal dorsolateral derecho,

Para MAPT: lo fue para el lóbulo parietal y el lóbulo occipital izquierdo;

Para GRN: pequeños volúmenes del lóbulo parietal lateral derecho; y

Para DFT esporádico: pequeños volúmenes de los lóbulos frontales dorso-laterales y en grandes volúmenes, del lóbulo temporal lateral izquierdo.

Además argumentan: En los casos con GRN tendría relativamente una mayor implicación del lóbulo parietal en comparación con otras regiones. Sin embargo, hay que tener en cuenta, que la diferenciación sea mucho más difícil en pacientes con enfermedad avanzada donde se pueden agregar lesiones recientes sobre las más antiguas dando como resultado un patrón de lesión focal de la pérdida.

La presencia de una fuerte historia familiar argumenta contra FTD esporádico; la presencia de ELA es muy sugerente de la mutación C9ORF72 (DeJesús Hernández et al., 2011;Renton et al., 2011), en vez de pensar en MAPT o GRN; si es joven sería particularmente sugerente de una mutación MAPT y si es de mayor edad en mutación GRN (Beck et al., 2008; Pickering-Brown et al., 2008; Whitwell et al., Torres).

f) Electroencefalograma:

Suele ser normal en la etapa inicial, pero cuando la demencia llega a etapa moderada a grave se enlentece.

Aspectos que excluyen el diagnóstico:

A. De la anamnesis y de la exploración:

1. Inicio brusco y eventos ictales.
2. Traumatismo craneal próximo al inicio de las manifestaciones.
3. Trastorno de memoria o Amnesia intensa en fases iniciales de la demencia.
4. Desorientación espacial.
5. Habla festinante, logoclónica, con pérdidas en el curso del pensamiento.
6. Mioclonías.
7. Debilidad corticospinal.
8. Ataxia cerebelosa.
9. Coreoatetosis.

B. Pruebas complementarias:

1. Neuroimagen cerebral:
(a) La deficiencia estructural o funcional predomina en la región retrorrolándica y
(b) Lesiones multifocales y en zonas estratégicas en tomografía computarizada o en resonancia magnética

2. Pruebas analíticas de laboratorio descubren signos de afectación cerebral por procesos inflamatorios o infecciosos como esclerosis múltiple, sífilis, sida o encefalitis herpética.

Datos de exclusión relativa

A. Alcoholismo crónico.
B. Hipertensión arterial de larga evolución.
C. Antecedentes personales de enfermedad vascular. (p. ej. Angina de pecho o claudicación intermitente)

La evolución de la DLFT

Depende mucho del subtipo clínico y de si existe alguna otra patología concomitante. Se ha observado que durante el curso de la enfermedad, los tres subtipos de DFT pueden empalmarse, ya que un paciente puede cumplir criterios para un diagnóstico y con el tiempo cumplir criterio para otro, del mismo modo, como ya se mencionó, hay trastornos neurológicos que se pueden presentar junto con la DFT como el parkinsonismo, la DCB, la PSP y la ENM. Diferentes estudios han reportado Ostrosky & Lozano Gutiérrez que los pacientes con DS evolucionan generalmente a una DFTc mientras que la APP evoluciona con mayor frecuencia a una DCB o PSP y viceversa (Graham & Hodges, 2007; Kertesz, Blair, McMonagle, & Munoz, 2007).

Los pacientes con afasia primaria progresiva APP generalmente muestran un progreso más lento y las alteraciones se mantienen restringidas al lenguaje. La DFT parece evolucionar de acuerdo al grado de severidad de las alteraciones con que inicia la enfermedad. Los pacientes con DS, especialmente los que presentan EMN asociado, progresan rápidamente y la muerte ocurre entre 1 y 2 años posteriores al diagnóstico (Kertesz et al., 2007).

Algunas recomendaciones generales son la educación, consejería de conductas, intervenciones sociales, rehabilitación cognitiva y del lenguaje y mantención de una red de apoyo estable, de acuerdo a las necesidades personales del paciente y su familia.

Se ha observado que el uso de inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (Sertralina, Paroxetina y Fluoxetina) disminuiría la desinhibición-impulsividad, conductas repetitivas, desorden alimenticio y la depresión asociada. También, las bajas dosis de Trazodona o antipsicóticos atípicos como Aripripazol contribuirían a manejar el comportamiento agitado y perturbado, así como los trastornos del sueño. Los inhibidores de la colinesterasa, ampliamente usados en EA, no han mostrado eficacia en DFT. Los estudios con Memantina están en proceso (Mendez 2009).

Algoritmo ante demencia neurodegenerativa:

Snowden JS, Thompson JC, Stopford CL, Richardson AM, Gerhard A, Neary D, Mann DM. The clinical diagnosis of early-onset dementias: diagnostic accuracy and clinicopathological relationships. Brain. 2011 Sep;134(Pt 9):2478-92. _________________________________________________________________________________
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Adendum:

Casos de demencia semántica:
La DS representaría entre 25 y 33% de las DFT; afecta ambos sexos, la mayoría de los casos oscila entre 55 y 70 años; y rara vez existen antecedentes familiares específicos: 15% tenían familiares con demencia, pero generalmente eran tardías,. En ella existe un defecto semántico con respeto relativo de la memoria episódica o autobiográfica.

Se caracteriza por una afasia fluente, con discurso, vacío, con pérdida del significado de palabras y parafasias semánticas; a medida que evoluciona la enfermedad los nombres específicos son reemplazados por términos genéricos.

A esto se agrega un defecto en la comprensión, mayor para las palabras que para las frases, con buena repetición.

La fonología (articulación y prosodia) y la gramática están respetadas.

Puede existir desajuste conductual, apremio verbal, uso idiosincrático de palabras, prosopagnosia, agnosia visual asociativa, alexia y agrafia lexical.

La copia de dibujos está respetada, pero si usted después le retira el dibujo al sujeto, al no cuenta con el modelo no logran reproducir con exactitud lo previamente hecho y pierden los rasgos característicos de lo representado.

Cuando predomina la atrofia del polo temporal derecho destacan la prosopagnosia, la torpeza social, la falta de introspección; cuando predomina a izquierda, destacan la anomia, defectos en la comprensión verbal, en lectoescritura.

Como defectos precoces de conducta se han mencionado restricción de intereses, egocentrismo y pérdida de empatía, tendencia excesiva al ahorro o tacañería.

Los límites entre la afasia progresiva fluente (APF) y la DS se intentan precisar, Mesulam establece que la APF existe un defecto del lenguaje semejante a la afasia de Wernicke pero el paciente reconoce el uso y propiedades de los objetos; la DS sería una entidad distinta, con un defecto semántico que incluye el lenguaje y el reconocimiento de caras, lugares y objetos.

Otros autores hacen a la APF sinónimo de DS, planteando que aunque se inicie con defectos del lenguaje después se compromete la capacidad semántica no verbal, el meollo está en como inició. Pero para diagnosticarla con seguridad es necesario comprobar un defecto semántico generalizado, con o sin agnosia visual asociativa y defectos lexicales en lectoescritura.

En un caso que publicamos hace poco existía compromiso frontal (apatía y cambio de hábitos alimentarios) y temporal izquierdo (APF); pero a pesar de seguirlo por más de 3 años no apareció el daño semántico; sería un caso de APF (no DS), que concuerda con el planteamiento de Mesulam.

Inicialmente se puede pensar que es fácil separa los dos tipos de afasias porque una es fluente y la otra no, pero el problema se establece cuando recientemente se reconoce que la afasia progresiva no fluente; tiene una variedad con buena fluidez verbal, pero al detectar clinicamente una afasia progresivas fluente dada su fluidez verbal, se debe pensar en que podría ser una DS y se canalizan las pruebas neuropsicologicas a fin de establecer el diferencial.

Como ejemplo presentamos casos de DS, con APF asociada a un defecto semántico no verbal.
Extraido de la descripción del trabajo de Donoso y col.
En 1986 era una mujer de 62 años, diestra, con 12 años de escolaridad, comerciante, casada, sin antecedentes de importancia. Su enfermedad se había iniciado en 1982 con anomia, pero con conservación de sus actividades habituales: manejaba auto, hacía trámites bancarios, tomaba decisiones acertadas. Se había diagnosticado como enfermedad de Alzheimer (EA).

El examen neurológico básico era normal; no existían agnosias visuales, trastornos del esquema corporal ni apraxias; mostraba ansiedad, precipitación y pérdida del tacto social.

Existía una afasia de severidad moderada. La fluidez verbal, la agilidad articulatoria y la prosodia estaban respetadas, pero existían: anomia, cierto agramatismo, parafasias verbales, una estereotipia ("manera") y tendencia a perseverar en palabras y temas.

Ante la lámina 1 del test de Boston:

dijo "Lo... no sé, justamente loza, loza, manera, manera... Justamente lavar la loza, manera, manera, el agua, trabajando trabajando en la fábrica, entonces la cosa, manera... justamente en el Quisco un poquito lavaba loza, muy bien manera, manera..." (poco antes se había referido a una estadía en El Quisco y a su empresa).

Denominó bien 6 de 6 colores y 7 de 8 dibujos (por serrucho dijo "el... [ademán de uso]... de que manera... será... será...").

Al pedirle que los señalara repitió los nombres pero señaló sólo 6; sin cometer errores en el pareo visual. Leyó bien varias frases pero cuando debía leer "lo oyeron hablar por radio anoche" agregó "porque justamente de noche, anoche, el noticiario de 8 y media a 9 y media, los dos (por su esposo), ver televisión, manera, manera...".

La repetición estaba contaminada por su estereotipia y tendencias a perseverar y a introducir comentarios inatingentes. Por ejemplo, ante la frase "bajó a la tierra" dijo "bajó a la tierra, manera?" y ante "volví del trabajo a casa" dijo "volví de la casa, manera... justamente al lavado de la loza, manera, manera... trabajar de cocina, manera...".

En la escritura espontánea el defecto lingüístico era menos evidente. La comprensión era muy deficiente, sólo a veces comprendía órdenes de un elemento; y fue incapaz de comprender estructuras gramaticales activas o pasivas; ya dijimos que no comprendió 2 de 8 nombres de dibujos simples.

Existía una limitación del Aprendizaje Verbal llegando a sólo 5 a 6 de 10 palabras en 10 ensayos (42%), con múltiples intrusiones.

En Aprendizaje Visuográfico no aprendió (e intentó engañar al examinador).

En Matrices Progresivas Coloreadas (MPC) rindió bien, obtuvo 29 de 36 puntos; pero fracasó totalmente en la prueba del 4° excluido (con 8 series de dibujos; una de ellas, por ejemplo, estaba formada por lápices, fósforos, un bolsón y un cuaderno y debía señalar lo que no correspondía al conjunto).

El cálculo oral y escrito estaba respetado si se le escribían las cifras; al dictárselas cometía errores de tipo afásico.

La tomografía computada cerebral (TC) mostró atrofia perisilviana izquierda, con dilatación del cuerno temporal, y se diagnosticó una afasia progresiva sin demencia.

En 1988 nos informaron "ya no entiende nada... sólo dice sílabas, pero saca cuentas, se ubica
en Santiago, va a la oficina"; persistía la ansiedad.

En 1990 era capaz de pagar cuentas, mostraba la dirección escrita a un chofer de taxi, se vestía bien. Sólo decía "¡manera, manera!" y el nombre del esposo, no comprendía órdenes verbales. Existía desajuste conductual: rechazaba a la fonoaudióloga, a veces intentaba golpear a la empleada doméstica, se opuso al examen.

En 1998 estaba en silla de ruedas, no hablaba; falleció en 2001, a 19 años del inicio de su enfermedad.
El otro caso de 54 años. Era dueña de casa, diestra, con 12 años de escolaridad, casada con 3 hijos, previamente sana. Su enfermedad se había iniciado con dificultad para encontrar nombres, pero desempeñaba bien sus labores domésticas. Después se agregaron irritabilidad e inseguridad. El esposo señalaba "recuerda todo lo que sucede, pero se le olvidan los nombres de las cosas". Era capaz de cocinar, disponer las compras, manejar su presupuesto. Sólo en los últimos 3 meses apareció cierto descuido personal. Se sospechó depresión y EA.
El examen neurológico básico fue normal. La evaluación mostró una paciente lúcida, ansiosa, que intentaba corregir sus defectos verbales. Estaba orientada, con discreta lentificación. En MPC obtuvo 26 de 66 puntos pero interpretaba los proverbios de modo concreto (y con dificultades lingüísticas) y falló en 6 de 8 items de la prueba del 4° excluido. Su lenguaje era fluente, con prosodia casi normal, sin agramatismo, con moderada anomia y parafasias semánticas, poco informativo.

Al describir la lámina 1 del test de Boston29 dijo "al lado de ellos (por los niños)... se encuentra su... puede ser la empleada o la madre, es una persona, una señora... ella se ve lavar... se ve lavar... una olla parece, no, no es olla...".

Al pedirle un título para la escena dijo "¿titulo? ¿es respecto a qué?" y luego respondió "es un lugar de un hogar". Denominó 4 de 8 dibujos; por un serrucho dijo "es algo para quebrar... no es cuchillo... algo que corta". Al preguntarle por sus lentes dijo "no traje mi reloj".

Al darle el nombre de los 8 dibujos los señaló sin errores. Comprendía órdenes de 2 ó 3 elementos, fallaba con 4. No comprendía frases pasivas ni pasivo-negativas ("el perro no es perseguido por el niño"). Con frecuencia presentaba ecolalia y repetía bien frases de hasta 6 ó 7 palabras, fracasaba sólo con frases más largas. La lectura en voz alta era normal; en la descripción escrita de la lámina 1 vaciló y escribió "tiene en sus manos un plato y en su interior está cayendo agua". En el dictado de varios logotomas no cometió errores; en cambio escribió "horeja" y "ginda", demostrando elementos de agrafia lexical.

Logró evocar el nombre de sólo un presidente de Chile; evocó sólo 9 nombres de animales en 60 segundos. En aprendizaje verbal retuvo sólo 4 de 10 palabras al 4° intento; su angustia obligó a suspender la prueba.

No existían apraxias (incluso la secuencia "nudillos-canto-palma" de Luria); reconoció colores, dibujos y 4 de 6 fotografías de personas públicas; no existía desorientación derecha-izquierda ni agnosia digital visual. Con respecto al cálculo, rindió bien en 4 restas y una suma escrita, pero fracasó en la solución de un problema.

La TC cerebral y el EEG fueron normales.

Con psicofármacos mejoró el estado emocional.

En Octubre de 1989 evocó sólo 5 nombres de animales en 60 segundos y denominó sólo 4 de 8 dibujos de objetos habituales. En 1993 dijo "... no comprendo nada, sólo mi mente está mala... lo que Ud. dijo no lo comprendo... y no estoy buena para conversar". En esa época era incapaz de cocinar, combinaba mal su ropa, pero colaboraba en otras labores y hacía su cama. Comprendía sólo algunas órdenes simples, lo que sugirió una sordera verbal. Había cometido pequeños robos en supermercados. En 1999 su mudó a su lugar natal.

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* Frontal Assessment Battery. FAB- (Batería de evaluación frontal.)

1.- Semejanzas (conceptualización).

"¿En qué se parecen...?"a. Un plátano y una naranja.

b. Una mesa y una silla.

c. Un tulipán, una rosa y una margarita.

Ayudar al paciente en caso de fracaso total "no se parecen" o parcial "los 2 tienen cáscara" en el primer item, no en los siguientes. Sólo las respuestas de categoría (frutas, muebles, flores) se consideran correctas.

Puntaje: 3 correctas =3; 2 correctas =2; 1 correcta =1; ninguna correcta =0.

2.- Fluidez léxica (flexibilidad mental).

"Diga todas las palabras que pueda (por ejemplo animales, plantas y objetos, pero no nombres propios ni apellidos) que comiencen con S". Si no responde en los primeros 5 segundos decirle "por ejemplo, sapo". Si se detiene por más de 10 segundos, insista "cualquier palabra que empiece con S".

Tiempo: 60 segundos. Las repeticiones, derivaciones (sal, salado), nombres propios y apellidos no se cuentan.

Puntaje: 10 o más palabras =3; 6 a 9 =2; 3 a 5 =1; menos de 3 =0.

3.- Secuencias motoras (programación).

"Mire con atención lo que hago"; el examinador frente al paciente realiza 3 veces la prueba de Luria (golpear con nudillo, canto y palma) con su mano izquierda. "Con su mano derecha haga lo mismo que yo, primero juntos, después solo".

El examinador hace la serie 3 veces con el paciente y le dice "ahora haga lo mismo Ud. solo".

Puntaje: 6 series consecutivas correctas =3; 3 a 5 series correctas =2; no lo hace solo, pero sí 3 series consecutivas con el examinador =1; no logra ni siquiera imitar 3 veces =0.

4.- Instrucciones conflictivas (sensibilidad a la interferencia).

"Cuando yo golpeo 1 vez, debe golpear 2 veces"; para asegurar que comprendió las instrucciones, se hace una serie de 3 ensayos: 1-1-1.

"Cuando yo golpeo 2 veces, debe golpear una"; para asegurar que comprendió las instrucciones, se hace una serie de 2-2-2.

El examinador realiza la siguiente serie: 1-1-2-1-2-2-2-1-1-2.

Puntaje: sin errores =3; 1 o 2 errores =2; más de 2 errores =1; si golpea igual que el examinador al menos 4 veces consecutivas =0.

5.- Go-no Go (control inhibitorio).

"Cuando yo golpeo 1 vez, debe golpear 1 vez"; para asegurar que comprendió la instrucción, se hace una serie de 3 ensayos: 1-1-1. "Cuando yo golpeo 2 veces, no debe golpear"; para asegurar que comprendió la instrucción, se hace una serie de 3 ensayos: 2-2-2.

El examinador realiza la siguiente serie: 1-1-2-1-2-2-2-1-1-2.

Puntaje: sin errores =3; 1 o 2 errores =2; más de 2 errores =1; golpea igual que el examinador al menos 4 veces seguidas =0.

7.- Conducta de prehensión (autonomía del ambiente).

El examinador se sienta frente al paciente, que tiene las manos sobre sus rodillas, con las palmas hacia arriba. El examinador acerca lentamente sus manos hasta tocar las del paciente para ver si se las toma espontáneamente. Si lo hace, dice "ahora, no me tome las manos" y vuelve a tocárselas.

Puntaje: no le toma las manos =3; duda o pregunta qué tiene que hacer =2; las toma sin vacilar =1; las toma aún después de decirle en que no lo haga =0.

Puntaje:
Semejanzas = 3 –2 –1 –0. Instrucciones conflictivas = 3–2 –1 –0.

Fluencia lexical = 3 –2 –1 –0. Go-no go = 3 –2 –1 –0.

Serie motora = 3 –2 –1 –0. Conducta de prehensión = 3 –2 –1 –0.

Total = 18 ptos.
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El test de Boston es una prueba que tiene 3 objetivos generales:

 1. Diagnosticar la presencia y el tipo de cuadro afásico que presenta el paciente, dando lugar a inferencias sobre la localización cerebral.

2.Evaluar el nivel de rendimiento a lo largo de un amplio rango, tanto para la determinación inicial
como para la detección del cambio en el tiempo.

3. Evaluar globalmente las dificultades y posibilidades del paciente en todas las áreas del lenguaje como guía para el tratamiento.

Consta de las siguientes pruebas:

1. HABLA DE CONVERSACIÓN Y EXPOSICIÓN:

a. Respuesta sociales sencillas: Valora el habla del sujeto en una conversación informal (nombre, edad, teléfono, dirección, profesión, barrio, familia,…)

b. Conversación libre: ¿En qué trabaja? - ¿Cómo le fue hoy?

c. Descripción de una lámina: Se le muestra la Tarjeta 1 al sujeto y se le pide que nos diga todo lo que ve que está pasando en esta lámina.

 2. COMPRENSIÓN AUDITIVA: PALABRAS ORDENES E IDEAS

a. Discriminación de palabras (Tarjetas 2 y 3). "Señálame….."    Categorías: objetos, letras, formas, números, colores, acciones.

b. Identificación de partes del cuerpo.  "Señala tu nariz" y Discriminación derecha-izquierda. "Señala tu oreja derecha"

c. Ordenes simples y complejas:

Simples: "Cierre la mano"; "Señala el techo y luego el suelo"

Complejas: "Dése dos golpecitos en cada hombro con dos dedos y con los ojos cerrados"

d. Material ideativo complejo.

El sujeto debe contestar Si o No a una serie de preguntas de menor a mayor complejidad que le
realiza el examinador: " ¿sirve el martillo para cortar madera?"

3. EXPRESIÓN ORAL:

a. Agilidad oral:

No verbal: "Repetir una serie de movimientos lo más rápido posible" : contraer los labios, abrir y cerrar la boca, sacar y esconder la lengua.

Verbal: (Tarjeta 4.). Repetir las palabras que el examinador pronuncia de forma rápida. Por ejemplo: "Mama-Mama".

Debemos anotar el número de veces que es capaz de repetir la palabra mama durante 5 segundos.

b. Secuencias automatizadas. (Ej: días de la semana, meses, alfabeto, contar hasta 21).

c. Recitado, ritmo y melodía (padrenuestro, refranes, canto)

d. Repetición de palabras: Qué, silla, hamaca, morado, marrón,… y Repetición de frases y oraciones

e. Denominación. : "el grifo gotea"; "Subí corriendo a su casa y llamé al timbre".

4. LECTURA: COMPRENSIÓN DEL LENGUAJE ESCRITO
Lectura de palabras (Tarjeta 5).

"Se debe señalar palabras que el sujeto debe leer".

Valora problemas de articulación, parafasias, circunloquios, neologismos.

a. Reconocimiento simbólico básico.

b. Identificación o Discriminación de letras y palabras . (Tarjetas 8 y 9).

"Señalar en la fila de abajo la letra equivalente"

c. Asociación fonética. Reconocimiento de palabras (Tarjeta 10 y 11).

Que el sujeto señale la palabra que el evaluador le dice. Por ejemplo la palabra: "Masa"

Comprensión del deletreo oral. El examinador deletrea una palabra y pide al paciente
que diga que palabra es: P-A-N; L-A-Z-O.

d. Emparejar dibujo-palabra (Tarjetas 2, 3 y 5).

El sujeto debe señalar que dibujo corresponde a la palabra que le señalamos.

e. Lectura de oraciones y párrafos en voz alta (Tarjetas 12, 13,14, 15, 16).

Que el sujeto lea las oraciones y las complete señalando de entre las alternativas cuál
es la correcta.

f. Comprensión de lectura: Oraciones y párrafos.

5. ESCRITURA:

a. Mecánica de la escritura.
En primer lugar le pedimos al sujeto que escriba su nombre y dirección, y posteriormente se le pide que copie una oración que nosotros le damos escrita.

b. Recuerdo de símbolos escritos.
Escritura seriada:
Que el sujeto escriba el alfabeto y los números hasta el 21.

c. Habilidades codificadoras básicas. Dictado elemental:
El examinador dicta letras, números y palabras que el paciente debe escribir.

Esta Prueba evalúa:

ÁREAS DEL LENGUAJE DEL LÓBULO TEMPORAL IZQUIERDO.

Puede detectar AFASIA DE RECEPCIÓN O AFASIA DE CONDUCCIÓN. ALEXIA Y AGRAFIA.
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FICHA TECNICA DEL TEST DE DENOMINACIÓN DE BOSTON (TDB)

DATOS GENERALES

Nombre del test : Test de Denominación de Boston (TDB)

Autor : Goodglass, H. y Kaplan, E.

Fecha de Elaboración : 1986

Aplicación : Individual

Tiempo : Variable

Edad : A partir de 5 años y adultos normales y neuropatológico

Ámbitos : Psicología Clínica - Neuropsicología.

Actualmente, constituye un test imprescindible para el estudio de la memoria semántica en los protocolos de evaluación de las demencias. El TDB es de gran ayuda para el diagnóstico de las demencias, pero la longitud del mismo, particularmente cuando se utiliza en neurología asistencial para evaluar sujetos con deterioro cognitivo.

UTILIDAD PSICOLÓGICA

El test de denominación de Boston (TDB) es una de las pruebas más frecuentemente utilizadas para evaluar la denominación en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Debido a su longitud, se han desarrollado varias formas abreviadas de esta.

El test de denominación de Boston (TDB).
La versión original consta de 60 figuras de objetos, a denominar por orden creciente de dificultad es una de las pruebas más ampliamente utilizadas para la evaluación de las habilidades de denominación en personas mayores y en pacientes con demencia. Sin embargo la longitud de la prueba constituye un inconveniente a la hora de su elección como instrumento de evaluación por lo que se hace necesario el desarrollo de formas abreviadas.

1. Diagnosticar la presencia y el tipo de cuadro afásico que presenta el paciente, dando lugar a inferencias sobre la localización cerebral.

2. Evaluar el nivel de rendimiento a lo largo de un amplio rango, tanto para la determinación inicial como para la detección del cambio en el tiempo.

3. Evaluar globalmente las dificultades y posibilidades del paciente en todas las áreas del lenguaje, como guía para el tratamiento.

Actualmente, constituye un test imprescindible para el estudio de la memoria semántica en los protocolos de evaluación de las demencias, El TDB es de gran ayuda para el diagnóstico de las demencias, EL TDB particularmente se utiliza en neurología asistencial para evaluar sujetos con deterioro cognitivo. El test de denominación de Boston (TDB) es una de las pruebas más
frecuentemente utilizadas para evaluar la denominación en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Existen en la actualidad tres versiones del TDB de 30 ítems y seis versiones de 15 ítems, derivadas del test original de 60 láminas. Todas estas formas presentan un alto nivel de discriminación entre
sujetos normales y pacientes, similar a lo observado en la versión completa de las 60 láminas, elementos gráficos presentados de más fácil a más difícil pero tienen una importante influencia demográfica, edad y educación.

Se ha construido una versión abreviada de la prueba de denominación de Boston (TDB) mediante la teoría clásica de los test (TCT) para su uso en poblaciones de personas mayores.

Método

Se ha aplicado el TDB a una muestra de de 142 personas mayores de 55 años.

Resultados

Se ha encontrado que 20 de los 60 ítems originales presentan índices bajos de discriminación y dificultad. No obstante, la fiabilidad de la prueba es satisfactoria, aunque los criterios psicométricos mejoran cuando se eliminan los 20 ítems anteriormente señalados.

Se propone utilizar una versión breve del TDB que presentan mejores niveles de fiabilidad para evaluar a personas mayores y permite una reducción del tiempo de aplicación de la misma.
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Página Web para descargar de acuerdo al idioma que se requiera para su paciente para la evaluación cognitiva de Montreal (MoCA) que ha sido concebida para evaluar disfunciones cognitivas leves:

http://www.mocatest.org/

Le da click izquierdo al botón que dice test y le solicitará el idioma a traves de un menú desplegable, por ejemplo escoja español y comenzara la descarga. Para las intrucciones use el botón que se anuncia con Intructions a su derecha y Ud. relizará los mismos pasos anteriores. 

Bibliografia:

Donoso S, Archibaldo; GONZALEZ V, Rafael; GONZALEZ R, Pablo y PUGIN A, Angela. Demencia semántica: Presentación de dos casos y revisión de la literatura. Rev. chil. neuro-psiquiatr. [online]. 2008, vol.46, n.4, pp. 280-287. ISSN 0717-9227. doi: 10.4067/S0717-92272008000400005.

Donoso S, Archibaldo; FIGUEROA V, Cristián; GOMEZ R, Rodrigo y BEHRENS P, M. Isabel. Demencia frontotemporal: Experiencia clínica. Rev. méd. Chile. 2009, vol.137, n.7, pp. 900-905.

Gorno-Tempini, M L. et al. The logopenic/phonological variant of primary progressive aphasia. Neurology. 2008 October 14; 71(16): 1227–1234.

IRAGORRI, Ángela María. Frontotemporal Dementia. rev.colomb.psiquiatr. [online]. 2007, vol.36, suppl.1, pp. 139-156.

Matías-Guiu JA, García-Ramos R. Afasia progresiva primaria: del síndrome a la enfermedad. Neurología. 2012. doi:10.1016/j.nrl.2012.04.003.

Seelaar, H. Rohrer, J. Pijnenburg Y. Clinical, genetic and pathological heterogeneity of frontotemporal dementia: a review. J Neurol Neurosurg Psychiatry2011;82:476-486 doi:10.1136/jnnp.2010.212225 .

Shaik, S. S. and Varma, A. R. (2012), Differentiating the dementias: a neurological approach. Prog. Neurol. Psychiatry, 16: 11–18. doi: 10.1002/pnp.224.