Encefalitis límbicas por auto anticuerpos contra LGI1

En este momento describiremos la otra entidad frecuente entre las encefalitis límbicas producidas por el desarrollo de auto anticuerpos contra una proteína de la superficie neuronal denominada LGI1. Se contrapone clínicamente a la anteriormente descrita en que son pacientes de mayor edad, y a la presencia de hiponatremia durante el cuadro clínico o como antecedente sub-agudo como parte de un síndrome de secreción inadecuada de la Hormona Anti Diurética sin causa conocida.

El antígeno LGI1 se ha identificado como el auto antígeno asociado con la encefalitis límbica, en el lugar que ocupaba la de los canales de potasio dependientes de voltaje como erróneamente se pensaba que era el antígeno blanco de auto anticuerpos. En base a esta conclusión, publicadas en la revista The Lancet Neurology, los autores del estudio sugieren que la encefalitis límbica debe clasificarse como una encefalopatía autoinmune sináptica, similar a las asociadas con los anticuerpos de los receptores NMDA o AMPA.

Se recolectaron muestras de suero y líquido cefalorraquídeo de 57 pacientes con encefalitis límbica que presentaban anticuerpos atribuidos a los canales de potasio dependientes de voltaje, así como de 148 pacientes que mostraban otros trastornos distintos de la encefalitis límbica, con o sin anticuerpos contra los canales de potasio dependientes de voltaje. Se identificó el antígeno LGI1 mediante inmunohistoquímica, inmunoprecipitación, y espectrometría de masas, así como mediante pruebas serológicas con células transfectadas con LGI1. LGI1 se encontraba en el suero de los pacientes con encefalitis límbica, pero no en aquellos con otros trastornos.

En la reciente publicación realizada por Rosenfeld MR, & Dalmau J. titulada: Central nervous system paraneoplastic disease. En: Handbook Clinical Neurology. 2012;105:853-64. Elsevier.

Primero nos describe esta patología y nos invita a revisar el trabajo de Lai M, Huijbers MG, Lancaster E et al. (2010).
Los pacientes que desarrollan anticuerpos a LGI1 y LE pueden presentar las características típicas de la Encefalitis límbica (EL), pero cuando se compara con otros inmunotipos, son más propensas a desarrollar hiponatremia y menos probabilidades de tener anormalidades del LCR y de cáncer asociado (Thieben et al., 2004; Vincent et al., 2004; ANCES et al., 2005). Este trastorno anteriormente fue atribuido a anticuerpos contra el canal de potasio voltaje dependiente (Lai et al., 2010). Sólo el 20% de los pacientes con estos anticuerpos tienen un tumor subyacente (normalmente SCLC o timoma). Los hallazgos de MRI son similares a los de otros tipos de LE. Aproximadamente el 80% de los pacientes con este trastorno responden al tratamiento, incluyendo los corticosteroides, intercambio de plasma o IGIV. Algunos pacientes tienen mejoría espontánea de los síntomas. De forma diferente a los pacientes con EL, los pacientes pueden desarrollar hiperexcitabilidad de los nervios periféricos, disfunción autonómica, hiperhidrosis, anomalías de comportamiento del sueño de movimiento ocular rápido REM y convulsiones (Liguori et al., 2001; Iranzo et al., 2006).

Encefalitis Límbica con anticuerpos a otras proteínas de superficie celular: En esta categoría están pacientes que desarrollaron los clásicos signos y síntomas de LE tenían anticuerpos contra antígenos extracelulares que no eran NMDAR o LGI1.  Entre los antígenos de destino más importantes están los del receptor de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionico (AMPAR) y receptor de B del ácido gamma amino butírico [GABA(B)]. Hay probablemente más subgrupos  que están pendientes de caracterización.

La encefalitis asociada con anticuerpos AMPAR se caracteriza por síntomas de LE clásica y una tendencia a la reincidencia. Además de pérdida de memoria a corto plazo y convulsiones, cambios de comportamiento, agitación, y agresividad son frecuentes. Siete de los 10 pacientes tenían tumores de pulmón, mama o timo. Nueve pacientes respondieron a la inmunoterapia o la terapia oncológica, pero las recaídas neurológicas, sin recurrencia del tumor, eran frecuentes e influyó en el resultado a largo plazo. La aplicación de anticuerpos a los cultivos de las neuronas disminuyó significativamente el número de clústeres que contienen el GluR2 AMPAR en las sinapsis. Estos efectos se revirtieron después de la eliminación de anticuerpos, lo que sugiere una patogénesis mediada por anticuerpos (Lai et al., 2009).

La encefalitis asociada con anticuerpos contra el receptor GABA(B) ha sido descrita en hombres y mujeres que se presentan con síntomas de afectación del tipo sistema límbico encefalitis y convulsiones. (Lancaster et al., 2010). De los pacientes estudiados hasta la fecha, cerca de la mitad tienen un tumor asociado, generalmente de pulmón de  células pequeñas u otro tumor neuroendocrino del pulmón. Estos pacientes, así como con anticuerpos anti-AMPAR frecuentemente tienen anticuerpos adicionales que sugieren una tendencia a la autoinmunidad.

Lai M, Hughes EG, Peng X et al. (2009). AMPA receptor antibodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor location. Ann Neurol 65: 424–434.
Lancaster E, Lai M, Peng X et al. (2010). Antibodies to the GABA(B) receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characterization of the antigen. Lancet Neurol 9: 67–76.

Ahora vamos a describir parte del trabajo de Lai M et al, en la determinación del  antígeno de esta patología y nos diga su experiencia en la presentación clínica:

LGI1 es el autoantígeno asociado con encefalitis límbica previamente atribuida a canales de potasio voltaje dependiente. En estos casos la Hiponatraemia, es a menudo atribuida al síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, y se produce en el 60% de los pacientes y podría estar relacionada con la expresión de LGI1 en el hipotálamo y el riñón. Las convulsiones como expresión clínica, está principalmente relacionada con alteración de los lóbulos temporales, esta manifestación fue identificaba en el 82% de los 51 pacientes y el 40% tuvo mioclonos, una característica frecuente que se observó también en ratones que carecen de Lgi1.

En un cuadro clásico de un adultos es muy infrecuente la presencia de fiebre o dolor de cabeza, puede preceder en unas pocas semanas un síndrome distonico orofaciobraquial, y posteriormente en general se presenta con una desorientación profunda y confusión, con convulsiones y amnesia de tipo mixto, tanto anterograda como retrograda. Hay hiponatremia.

Características clínicas de los pacientes con encefalitis límbica y la presencia de anticuerpos LEG1 anteriormente atribuida a VGPC a canales  de potasio dependiente de voltaje. Pacientes: (n=57)
Hombres: 37 (65%) con una la proporción masculino-femenino de 2:1
Edad promedio y rango en años:  60 (30–80)
Presencia de tumor:  6 (11%)
Perdida de la memoria:  57 (100%)
Convulsiones: 42 (82%) de inicio focal 95% y con status epiléptico 11%
Hiponatremia: 28 (60%)
Sodio sérico (mM): 128 (118–132)
Mioclonus:  18 (40%)
RM en T2 : Incremento de la intensidad de señal en el lóbulo temporal medial (hipocampo):  43 (84%), Bilateral o unilateral (15%)
EEG anormal:  26 (76%)
LCR anormal: 19 (41%)
Hiperproteinorraquia:  13 (28%)
Pleocitosis:  8 (17%)
Recuperación: Completa: 12 (24%); Discapacidad leve: 27 (54%); Discapacidad moderada:  8 (16%); Muerte:  3 (6% ), Recaídas reportadas:  6 (18%)
Radio-immunoensayo 125I-α-dendrotoxin: Positivo: 35 (100%)
Los Tumores : 1 de Pulmón de células pequeñas, 2 tiroideos, 1 renal, 1 teratoma ovárico, 1 timoma.

Como observaciones expresan: En primer lugar, el término de encefalitis límbica  asociada con anticuerpos contra canales de potasio dependiente de voltaje debería cambiarse a encefalitis límbica asociada con anticuerpos LGI1. En segundo lugar, el concepto usado como canalopatía autoinmune debe ser reconsiderado, dado que LGI1 no es un canal iónico sino una proteína secretada. Proponemos que este trastorno debe incluirse entre las encefalopatías sinápticas autoinmunes tales como aquéllos asociados con anticuerpos de receptores NMDA o AMPA. En tercer lugar, si hay cualquier trastorno asociado con anticuerpos contra canales de potasio dependiente de voltaje aún no está claro; un reciente estudio implica que los anticuerpos de los pacientes con síndrome de Morvan, o neuromiotonia en su lugar se dirigen contra CASPR2, un miembro de la proteína de la superfamilia neurexina. En axones mielinizados, CASPR2 co-localiza con Kv1.1, Kv1.2 y ADAM 22 y forma parte de un andamio que es necesario mantener los canales de potasio de voltagegated en la región juxtaparanodal.

CASPR2 se expresa también en las neuronas del hipocampo y  mutaciones homocigotas han sido encontradas en los niños de la cominidad Amish con convulsiones intratables, hiperactividad, y comportamiento anormal. Este fenotipo se asemeja a la del paciente cuyo suero utilizamos para precipitar CASPR2. No identificamos los anticuerpos CASPR2 en la mayoría de los pacientes con neuromiotonia o en pacientes con encefalitis límbica y anticuerpos LGI1.

No hemos tenido éxito en reproducir la reactividad de anticuerpos de pacientes con neuromiotonia, síndrome de Morvan y encefalitis límbica en células que ectopicamente expresen canales de potasio voltaje dependientes. Sobre la base de estos hallazgos, hemos postulado que los anticuerpos de estos pacientes podrían estar dirigidos contra otras proteínas de la superficie de las neuronas  y nuestro objetivo es a identificar el autoantígeno real asociado con las encefalitis límbicas.

Lai M, Huijbers MG, Lancaster E et al. (2010). Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case series. Lancet Neurol 9: 776–785.

Les dejo como un caso particular, un resumen de la XIV Reunión anual de la Sexne:

Encefalitis límbica no-paraneoplásica por anticuerpos anti LGI1 AUTORES ML. Calle Escobar, I Gómez Bragado, T Gavilán Iglesias, G. Gámez-Leyva, JC Portilla-Cuenca, PE Jiménez Caballero, I Casado Naranjo. Sección de Neurología. Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres. INTRODUCCION / OBJETIVOS La encefalilitis límbica (EL) es un síndrome de diagnóstico complejo que puede ocurrir en el contexto de una enfermedad maligna o no. Su diagnóstico precoz es esencial ya que puede mejorar con terapia autoinmune o del tumor de base. Presentamos el caso de una EL no paraneoplásica asociada a anticuerpos (Ac) anti LGI1 MATERIAL / METODOS Varón de 57 a., ingresado por presentar episodios múltiples de sensación de opresión en su brazo izquierdo y postura anormal en su mano y antebrazo izquierdo acompañado de mueca facial. Tras la realización de un EEG, RMN cerebral y analítica de rutina con resultados normales, se diagnostica de distonia segmentaría y es tratado con clonacepam 1 mg/día. Los movimientos anormales (MA) persistieron, apareciendo un mes después hipersomnolencia, apatía, confusión y pérdida de memoria. Se reingreso al paciente y se administró levetiracetam y lacosamida sin éxito. RESULTADOS Se realizaron múltiples estudios analíticos en sangre y LCR con resultados negativos. El panel de Ac onconeuronales y antineuropilo fue negativo salvo por la presencia de Ac anti LGI1. Se administro inmunoglobulina intravenosa seguida de prednisona que se asoció a una mejoría dramática de los MA y del estado cognitivo CONCLUSIONES La EL por Ac anti LGI1 es una entidad recientemente descrita, cuyo interés descansa en que dos síntomas: trastornos del sueño y múltiples episodios de MA descritos como “crisis distónicas faciobraquiales” o crisis tónicas pueden preceder el síndrome de EL, por lo que el reconocimiento del fenotipo clínico y la inmunoterapia podrían potencialmente prevenir la progresión del proceso.

La encefalitis causada por anticuerpos contra el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato)

Revisando la publicación de Solomon T. et al. Management of suspected viral encephalitis in adults.   
En su introducción nos recuerda que el termino encefalitis tiene una connotación anatomo- patológica que indica inflamación en el tejido cerebral, para el clínico acercarse a este diagnóstico utiliza diferentes marcadores de inflamación y diversas técnicas que van desde el tipo citológico o bacteriológico hasta estudios de imagen o de biopsias. Al contar hoy en día con marcadores que no teníamos anteriormente, dejamos menos vacios en nuestro accionar cotidiano y podemos implementar medidas terapéuticas efectivas y a tiempo. También menciona el término encefalopatía que lo ubica como un síndrome clínico de alteración del estado mental, que se manifiesta como reducción del estado de conciencia o alteración de la cognición (conocimiento), personalidad o de la conducta, que puede ser producido por múltiples causas. Además clasifica las causas de encefalitis en 3: Infecciosas, para o postinfecciosas  y no infecciosas. Entre las no infecciosas menciona a las encefalitis mediadas por anticuerpos y la encefalitis por anticuerpos anti NMDA-receptor es una enfermedad recientemente caracterizada, que se presenta desde hace mucho tiempo antes de su descripción y que el uso de estos anticuerpos como un nuevo biomarcador, ha aumentado de manera significativa su reconocimiento, es esta entidad la que vamos a ampliar hoy.

T. Solomon, B.D. Michael, P.E. Smith, F. Sanderson, N.W.S. Davies, I.J. Hart, M. Holland, A. Easton, C. Buckley, R. Kneen, N.J. Beeching. (2011) National guideline for the management of suspected viral encephalitis in adults. Journal of Infection. Elsevier. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163445311005639

Algunos casos de encefalitis pueden asociarse con anticuerpos a proteínas de superficie celular. Estos síndromes tienen características clínicas y a menudo una buena respuesta a inmunoterapias. En 1960 Brierley et al describieron en un artículo 3 casos similares de encefalitis que afectaban al área límbica, y en 1968 Corsellis et al utilizaron por primera vez el término encefalitis límbica, al presentar otros tres pacientes.  Por lo tanto para diferenciar a los casos anteriores aquí se presentan trastornos del tipo cognoscitivo. Además se relacionaban con diferentes tipos de cáncer, de modo que se consideraba un síndrome para-neoplásico. En las décadas de los ochenta y noventa comenzaron a reconocerse los mecanismos fisiopatológicos de estas entidades, y se sugirió que probablemente estaban infra diagnosticadas. En 2007 Dalmau et al descubrieron un tipo de encefalitis relacionada con anticuerpos antirreceptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), la encefalitis anti-NMDAr.

Los receptores NMDA son canales iónicos dependientes del ligando que son importantes en los procesos de transmisión sináptica y plasticidad neuronal. Estos receptores tienen dos subunidades: NR1 (al cual se liga la glicina), y NR2 (al cual se liga el glutamato).
La activación exagerada de los receptores NMDA produce excitotoxicidad, un mecanismo que puede producir muerte neuronal y que se ha postulado como un factor importante en la génesis de la  epilepsia, demencia y enfermedad cerebrovascular. Por el contrario, una disminución en la actividad de estos receptores puede producir síntomas de esquizofrenia.

Josep Dalmau, neuro-oncólogo español de la Universidad de Pennsylvania (Philadelphia),  examinó a una mujer joven con encefalitis, internada en la unidad de cuidados intensivos de su hospital, alrededor del año 2003. El análisis del líquido cefalorraquídeo era consistente con un proceso inflamatorio o autoinmune, posteriormente tras casos similares realizó las investigaciones de laboratorio que demostraron que los anticuerpos patogénicos eran generados contra la subunidad NR1 del receptor NMDA. Usó cultivos de neuronas del hipocampo y les colocó suero con anticuerpos contra el receptor de NMDA de los pacientes, y se  producía una disminución en el número de estos receptores a nivel de la superficie celular, que es revertido si se remueve el anticuerpo. Los anticuerpos anti-NMDA causan una disminución reversible de receptores de glutamato tipo NMDA.

Se demostrado que las mejorías clínicas son inducidas con inmunoterapias y que los niveles de anticuerpos séricos secuencialmente realizados se  correlacionan bien con las características clínicas (Vincent et al., 2004; Irani et al., 2010). Esto también es cierto  en pacientes con convulsiones frecuentes cuya frecuencia de las convulsiones es a menudo dramáticamente reducido con corticosteroides (Irani et al., 2008; Barjaras et al., 2009; Irani et al., 2011).  Esta observación es un contraste con la de anticuerpos dirigidos contra antígenos intracelulares, como Hu o GAD, cuyos niveles a menudo siguen siendo altos en los pocos pacientes que mejoran.

Los anticuerpos que tienen como objetivo dominios extracelulares están frecuentemente asociados con síndromes que responden a inmunoterapia, que es la típica respuesta en el caso de que los anticuerpos esten ocasionando la enfermedad (Vincent et al., 1999; Graus et al., 2008). De hecho, hay  pruebas que sugieren que estos anticuerpos de hecho pueden producir efectos patógenos en animales o in vitro. Los anti-cuerpos alteran directamente a los antígenos sinápticos, y los cuadros clínicos son similares a los modelos animales en que los receptores han sido alterados genética o farmacológicamente. Todo ello revela una nueva categoría de procesos del sistema nervioso central directamente mediados por anticuerpos contra receptores con funciones críticas en los procesos de memoria, aprendizaje, conducta y juicio.

De última hora:

El proyecto de encefalitis de California (CEP) reportó sus hallazgos iniciales en 2009 y desde entonces ha acumulado hasta recientemente 761 casos de encefalitis con etiología incierta en individuos menores de 30 años, referidos al CEP entre septiembre de 2007 y febrero de 2011. La etiología fue identificada en 79 de los 761 pacientes:

1.- encefalitis de anti-NMDAR en 32,
2.- enterovirus en 30,
3.- herpes simplex virus tipo 1 en 7,
4.- virus de la varicela zoster en 5 y
5.- el virus del Nilo Occidental en 5.

Los pacientes con encefalitis anti-NMDAR tenían más probabilidad de tener convulsiones, trastornos del movimiento, disfunción del lenguaje y síntomas psiquiátricos y eran menos propensos a tener rigidez del cuello, cuando se les comparaba con los casos por encefalitis viral.  Los valores promedio de concentración de proteína y recuento de glóbulos blancos en líquido cefalorraquídeo eran inferiores en pacientes con encefalitis anti-NMDAR que en aquellos con encefalitis viral; también ocurrió con los electroencefalogramas que fueron anormales más frecuentemente en individuos con encefalitis anti-NMDAR que en aquellos con una etiología como zóster, enterovirus o varicela.

Si no consideráramos el diagnóstico de la encefalitis de anti-NMDAR, el costo para descartar enfermedades infecciosas fue de aproximadamente US$ 10,000.

Gable MS et al. The frequency of autoimmune N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis surpasses that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California Encephalitis Project. Clin Infect Dis 2012 Apr 1; 54:899. Concluyen que la encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA se debe considerar un rival de la etiología viral como causa de encefalitis dentro de la cohorte usada por el (CEP). “Esta entidad merece un lugar destacado en el diagnóstico diferencial del cuadro clínico de tipo encefalítico para evitar innecesario retado o distintas pruebas diagnósticas y mitigar los costos de tratamiento inadecuados y permitir un tratamiento más oportuno”.

Manifestaciones clínicas:

La evolución del cuadro comienza con clínica prodrómica, que con frecuencia pasa desapercibida, consistente en cefalea, febrícula y afectación leve gástrica o respiratoria. Generalmente inicia, de manera súbita, donde predomina la clínica psiquiátrica, que habitualmente es intensa y precede a los signos neurológicos, por lo que la primera asistencia suele ser por parte de psiquiatría. Las pruebas son poco específicas y, dada la presentación clínica inicial, se puede dificultar y retrasar el diagnóstico definitivo.

Por lo tanto la enfermedad puede dividirse en dos etapas principales, basadas en datos sobre el tiempo de aparición de los síntomas. La fase inicial se caracterizó por las convulsiones, confusión, amnesia y características psiquiátricas. La segunda etapa, 10 a 20 días más tarde, consistió en  trastornos del movimiento de diversas formas, disautonomía y reducción en los niveles de conciencia. El trastorno de movimiento era un rasgo muy característico y más comúnmente hiperquinético y asociado a disquinesias orofacial y de extremidades. Menos frecuentemente, puede ser hipoquinético, y en ocasiones se presenta como un síndrome de mutismo acinético.

Síntomas autonómicos: Se puede observar inestabilidad autonómica, evidenciada por inestabilidad en los niveles de la presión arterial o de la frecuencia del pulso, hipersalivación (en general exceden 1400ml/día), hipoventilación central, que puede requerir soporte con ventilación mecánica. Algunos de los pacientes desarrollaron un pródromo infecciosa en  su enfermedad, pero en la mayoría de los casos la aparición de fiebre fue coincidente con el inicio de una disautonomía más florida

Los adultos tienen presentación psiquiátrica en el 85% de los casos, mientras que en población infantil la clínica neurológica suele aparecer primero y síntomas como irritabilidad en niños o alteraciones de conducta en adolescentes a menudo pasan desapercibidos. En los niños son frecuentes los trastornos del movimiento, del habla, el sueño y presencia de convulsiones. La inestabilidad autonómica y la hipoventilación son menos frecuente y grave que en adultos.

Un cuidadoso análisis de pacientes adultos con esclerosis del hipocampo han sugerido que alrededor del 20% de estos casos tuvieron un episodio de encefalitis límbica y convulsiones no febriles en la infancia, como la probable causa de su epilepsia sintomática actual (Bien et al., 2007; Soeder et al., 2009). Esta observación guarda relación con el reconocimiento de la atrofia del hipocampo como una complicación a largo plazo de una encefalitis aguda límbica ( Schott et al., 2003).

Las  características psiquiátricas pueden dominar la presentación clínica de los pacientes con encefalitis, sólo recientemente se han descritos con enfermedades psiquiátricas pura en asociación con anticuerpos del  receptores de superficie celular. Por ejemplo, en el complejo de VGKC  o anticuerpos NMDAR fueron encontrados en 3 de los 46 casos con un primer episodio de psicosis. Todos los casos positivos estaban por debajo de los 30 años de edad (Zandi et al., 2010). Este estudio identificó un caso adicional con anticuerpos NMDAR  cuya psicosis respondió bien a intercambio de plasma, aunque no puede excluirse una remisión natural de la enfermedad. También se han descrito pacientes positivos de anticuerpos NMDAR con rasgos prominentes psiquiátricas desde otros centros ( DeNayer et al., 2009). Además, se registraron dos pacientes positivos de anticuerpos AMPAR con una enfermedad predominantemente psicótica (Graus et al., 2010).

Hay descritos casos con predominio franco de manifestaciones psiquiátricas, del tipo esquizofrenia  sin pleocitosis en LCR, y  el EEG y la RM cerebral son normales, condicionando  retardo en el diagnóstico.

Entre las principales enfermedades con las que suelen confundirse inicialmente los casos de encefalitis anti-NMDAR, cuando hay fiebre, cefalea y alteración del nivel de conciencia, y crisis tónico-clónica generalizada y un LCR de características inflamatorias, obliga a descartar un proceso infeccioso de índole viral. Resultan de especial relevancia entre éstos la meningo- encefalitis herpética (EH) y, en algunos casos, la rabia.

El VHS se caracteriza por una rápida presentación con síntomas focales y disminución del nivel de conciencia. Debido a la afinidad del virus por el sistema límbico, se acompaña de alteraciones de la memoria y del comportamiento6. El diagnóstico se apoya en los hallazgos neurorradiológicos y del LCR que señalan una encefalitis hemorrágica, y se confirma mediante la PCR del virus, una prueba con una sensibilidad del 94% y una especificidad del 98%. La rabia produce prominentes alteraciones psiquiátricas, alteración del nivel de conciencia, movimientos anormales, hipersalivación y otras alteraciones autonómicas que recuerdan a la fase aguda del síndrome por anticuerpos contra NMDAR. No tiene tratamiento, y su mortalidad es del 100%. El diagnóstico se confirma por cultivo celular o PCR del virus.

La encefalitis anti-NMDAR puede presentar una fase prodrómica similar a una infección viral. Sin embargo, las manifestaciones psiquiátricas son mucho más frecuentes, aparecen en casi todos los pacientes, y representan a menudo la primera manifestación. Los trastornos del movimiento orofaciales, movimientos coreiformes,  o distonías de extremidades señalan el diagnóstico de encefalitis anti-NMDAR. Las alucinaciones auditivas se consideran tradicionalmente características de los cuadros psiquiátricos. Sin embargo, ni su presencia resulta patognomónica ni otro tipo de alucinaciones descarta las causas puramente psiquiátricas. Resulta importante definir posibles rasgos psicóticos en la personalidad previa del paciente. La presencia de otros síntomas o signos focales señala el origen orgánico.

Los familiares suelen referir cambios en el comportamiento o la personalidad, agresividad, alucinaciones visuales o auditivas, e ideas delirantes, a veces con contenido místico-religioso. En la fase de recuperación, muchos pacientes manifiestan abulia y retracción, con tendencia a la ecolalia y ecopraxia. Por lo general, estos síntomas responden poco a tratamientos antipsicóticos habituales.

El desarrollo de un cuadro psicótico tras una crisis epiléptica se ha catalogado como psicosis postictal. El hecho de que la psicosis pueda suceder a las crisis tras un periodo lúcido de hasta una semana, que pueda prolongarse hasta 3 meses y que se haya relacionado con antecedentes de encefalitis, indica que algunos pacientes diagnosticados de psicosis postictal podrían haber tenido una encefalitis anti-NMDAR. Sin embargo, las manifestaciones psiquiátricas de la encefalitis anti-NMDAR suelen preceder al desarrollo de crisis epilépticas.

El Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) puede aparecer desde la primera dosis de medicación, pero  se relaciona con más frecuencia con la escalada rápida de las dosis, dosis altas y neurolépticos clásicos. Suele presentar la tétrada sintomática de manera secuencial y rápida. Estos síntomas son muy frecuentes en la encefalitis anti-NMDAR con o sin medicación neuroléptica previa. Puede producirse también rabdomiólisis, con elevación de la CPK y daño renal agudo. Sin embargo, en la encefalitis anti-NMDAR los síntomas similares al SNM ocurren en el contexto de un cuadro clínico más amplio que generalmente incluye rasgos catatónicos y movimientos anormales. En los pacientes tratados con neurolépticos, la principal duda es si los síntomas comunes al SNM sólo se deben a la encefalitis, a un verdadero SNM o a la coexistencia de ambos procesos.

La encefalitis anti-NMDAR se ha confundido históricamente con diferentes enfermedades: Toxicometabólicas, Infecciosas y Autoinmunitarias, y multiples procesos definidos con términos puramente descriptivos: Al estudiar de manera retrospectiva el suero o el LCR de los pacientes con procesos definidos como “encefalitis y discinesias” o “encefalitis letárgica discinética”, aproximadamente el 50% de los casos tuvieran anticuerpos anti-NMDAR.

El descubrimiento de esta autoinmunidad no sólo redefine y unifica patogénicamente algunos de estos procesos, sino que señala la búsqueda de mecanismos similares para otras enfermedades cuya etiología no está establecida. Por ejemplo, algunos procesos con manifestaciones puramente psiquiátricas, alteraciones de memoria o síndromes de afectación límbica se deben a anticuerpos contra los receptores AMPA o GABAb.

Entre los paraclínicos que se obtienen en estos casos:

En  pruebas de  EEG las decargas epilépticas se presentan solo en alrededor del 22%  que en algunos otros  pacientes mostraron actividad a la fotoestimulación al principio de la enfermedad, y en más del 70% ondas lentas del tipo delta y theta, tanto generalizadas como fronto-temporales, que  aparecen  alrededor de los 10 a 20 días. Además, aunque pocos pacientes mostraron anormalidades de MRI, aquellos con cambios corticales se observaron temprano y aquellos con lesiones subcorticales se presentan más tardíamente. Estos datos, tomados en conjunto, llevaron a la propuesta de una transición cortical-subcortical en la localización de la patología principal en NMDAR-encefalitis. Al principio predominio neutrofilos y posterior linfocitico (91%)  con aparición de bandas oligoclonales que  puedensugerir ideas sobre la inmunología intratecal durante estas dos fases (Irani et al., 2010). El incremento de proteínas en el LCR se observa en el 32%. Este dato resulta relevante, ya que, a pesar de la gravedad clínica, es potencialmente reversible.

En la cohorte pediátrica, el 30% de los tumores son teratomas ováricos; la paciente mas joven hasta el 2011 para Dalmau tenía 18 años, también hay neuroblastomas, en varones se ha determinado carcinomas microcíticos de pulmón y teratomas testiculares.

Se recomienda ecografía que de estar indicado se sugiere transvaginal y TC toracoabdominal al menos durante los dos años siguientes al diagnóstico clínico; este período podría ser mayor, ya que en una cohorte pediátrica en Japón se describe detección tumoral hasta 4-7 años tras el diagnóstico de encefalitis.

La evaluación del LCR revela pleocitosis o incremento de la concentración de proteínas, si se somete a estudios virales los resultados son negativos.

En la mayoría de los casos no aparecen signos específicos en la RM ni en el LCR. El diagnóstico requiere en todos los casos la existencia de anticuerpos circulantes. La resonancia magnética reveló anormalidad en el 55% para Dalmau et al en 2008, revelan aumento de señal en secuencias T2 y FLAIR  en ambos hemisferios temporales mediales y aéreas del hipocampo,

puente ventral y/o  cerebelo.

 

Estas tres últimas imágenes en: Clinical Aspects of Anti-NMDA Receptor Encephalitis. by Haruo Shimazaki, in:"Pathogenesis of Encephalitis" edited by Daisuke Hayasaka, ISBN 978-953-307-741-3, InTech, December 12, 2011.
En algunos casos realce cortical. La realización de Tomografía de emisión de positrones TEP con FDG, puede revelar hiper-metabolismo focal el lóbulos fronto-temporal, Tallo encéfalico o cerebelo.

Linea superior, realizado a las 6 semanas del inicio del cuadro clínico, reveló incremento del  consumo de FDG en regiones del lobulo temporal izquierdo, cerebelo y Tallo encefálico e hipo actividad de lobulos occipitales.  Línea inferior realizado al mismo paciente a las 20 semanas, donde solo se observa discreta hipoactividad temporo-parietal izquierda (zonas colores más fríos) .

Contraste marcado entre el primer estudio y el realizado a las 20 semanas en la región del Tallo encéfalico y el cerebelo.
Imágenes de TEP en: Vitaliani R, Mason W, Ances B, Zwerdling T, Jiang Z, Dalmau J. Paraneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation in ovarian teratoma. Ann Neurol. 2005 Oct;58(4):594-604.
A tomar en cuenta en la pesquiza de evidencia de un tumor asociado en un caso inicialmente una tomografía y ecografía pélvica fueron negativas, pero la resonancia magnética de pelvis reveló una masa de 9 mm. en el ovario derecho.

Con respecto a la terapéutica:

En el 97% de los casos el tratamiento aplicado es con corticoides, inmunoglobulinas intravenosas o plasmaféresis; también se usan rituximab y ciclofosfamida.

Seis semanas es la media de tiempo para la mejoría clínica. Existen series de casos en los que ha sido efectiva la terapia electroconvulsiva.

Un curso intensivo de inmunoterapia parece ser importante como la historia natural de la condición conlleva estancias de hospital de muchos meses, largos períodos de ventilación invasiva y una lenta recuperación. Además, al menos el 25% de los pacientes no tratados sin tumores han señalado que una enfermedad recurrente (Irani et al., 2010b). En la minoría de los casos que parecen tener un tumor ovárico, la eliminación del tumor ha demostrado que  acelera la recuperación. En los casos no Paraneoplásicos, que  cada vez son más reconocidos, los esteroides,  Ig intravenosa (IgIV) e intercambio de plasma generalmente se utilizan como tratamientos de primera línea. A menudo estos pacientes requerirán inmunoterapia adicional y rituximab y ciclofosfamida se utilizan hoy en día con mayor frecuencia. Entonces la administración de inmunoterapia precoz y agresiva ha demostrado ser de beneficio.

Me gustaria terminar con el concepto de Encefalitis límbica dado por Dalmau 2008 en la revista Rinsho Shinkeigaku. en 2008, que se refiere a un proceso inflamatorio que implican la afectación del hipocampo, la amígdala y menos frecuentemente las regiones frontobasal e insulares, y que esta intimamente relacionada a la presencia de cancer
Los criterios de diagnósticos clínicos y la identificación de anticuerpos dirigidos contra dos categorías amplias de antígenos Paraneoplásicos, nos permiten dividirlas en 2 amplios grupos:
1) antígenos intracelular o clásica, como Hu, Ma2 y CV2/CRMP5, entre otros y es mediado por Inmunidad celular de tipo T citotóxicas, y en general desarrollandisfunción multifocal del SNC. 
2) antígenos de superficie celular incluida, receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR), LGI1 antes denominada de los canales de potasio voltaje (VGKC),  y otros se expresan en los somas del hipocampo, esta respuesta inmune es predominantemente de tipo humoral con producción de IgG.

Casanova-Gracia N, Banzo-Arguis C, Sanz-Asin P, Zapata-Usabel M, Jordana-Vilanova N, Cortina-Lacambra MT. Encefalitis asociada a anticuerpos antirreceptor de NMDA: descripción de dos casos en población infantojuvenil. Rev Neurol. 2012 Apr 16;54(8):475-8. Spanish

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Síndrome Fisher-Bickerstaff ---- Síndrome de anticuerpos IgG anti-GQ1b

Desde hace un tiempo se viene tratando de dilucidar si son entidades únicas bien definidas o si por lo contrario es un entramado difícil de clasificar.
Todo comenzó aquí con las descripciones clínicas iníciales, miren estas perlitas: Cuatro (4) de los pacientes descritos por Bickerstaff estaban arreflexicos y uno de los descritos por Fisher estaba somnoliento.
Posteriormente la identificación de anticuerpos lgG anti-GQ1b, se hace tanto en casos de Fischer como en Bickerstaff, si no se detecta este se puede detectar Anti-GM1b o GalNAc-GD1a, en ambos también.
Elementos presentes:
Características clínicas similares, que se superponen o se solapan unas con otras.
Son mayoritariamente producidos tras la presencia de un cuadro digestivo o respiratorio, producido por Campilobacter jejuni o Hemofilus influenza.
Presentan autoanticuerpos comunes (antigangilosidos) del tipo IgG Anti-GQ1b o relacionados.
Conclusión: Ambas son formas de un espectro continuo, con compromiso variable del sistema nervioso central y periférico.
Revisemos brevemente un poco más de historia, de las propuestas realizadas:
Al-Din AN, Anderson M, Bickerstaff ER, Harvey I. plantearon en 1986 el concepto de Síndrome de oftalmoplejia, ataxia, y arreflexia (SOAA) en este la encefalitis tronco encefálica de Bickerstaff (ETEB o BBE) representa una cuadro inflamatorio y un proceso en el Tallo Encefálico, el cual se refleja en una RM anormal, y pleocitosis en LCR, mientras el Síndrome de Fisher (SF) reflejaría básicamente daño neural, considerado anatomo patológicamente como una neuropatía periférica. En este concepto se incluirían casos en la línea media o borderline entre pacientes con SF y ETEB.
Hiroshi Matsumoto, Osamu Kobayashi, Kikuko Tamura, Takashi Ohkawa, Isao Sekine plantean en Brain & Development 2002, 24: 98–101. tras un caso clínico que el SF y la ETEB deben ser agrupados en un mismo desorden como el mencionado por Al-Din como SOAA.
Dada la creciente evidencia clínica y para clínica indica que ambas entidades están estrechamente relacionadas, en un artículo de Yuki, Nobuhiro, sugiere usar la denominación de Síndrome de Fisher - Bickerstaff. También un considerable número de pacientes con ETEB tienen asociado un  SGB dando a entrever que es un mismo espectro continuo más que entidades distintas. Ante la relación nosologica establecida Yuki et al. proponen el nuevo término de Síndrome de anticuepos IgG anti-GQ1b para el SF y condiciones relacionadas debido a que es útil para comprender las relaciones etiológicas entre estas enfermedades. Este término incluiría no solo SGB, SF, ETEB, sino también el SGB-ataxia, la oftalmoplejía aguda sin ataxia, oftalmoplejía interna aislada, la parálisis oro faríngea aguda, y la paresia faringo-cervico-braquial.  En Fisher syndrome and Bickerstaff brainstem encephalitis (Fisher–Bickerstaff syndrome) Journal of Neuroimmunology 2009, 215:1–9. 

Del trabajo de los autores Masafumi Ito, Satoshi Kuwabara, Masaaki Odaka, Sonoko Misawa, Michiaki Koga, Koichi Hirata y Nobuhiro Yuki Ttitulado: Bickerstaff’s brainstem encephalitis and Fisher syndrome form a continuous spectrum. Clinical analysis of 581 cases. J Neurol (2008) 255:674–682, extraemos lo siguiente:

Se agruparon los pacientes en tres grupos de un total de 581 casos en:

SF n=466 (80%); ETEB n=53 (9%) y no clasificables n=62 (11%).

Características clínicas	ETEB	SF	NC
Sexo (m-f)	2,3:1	1,5:1	1:1,5
Edad  con rangos	40 (0-78)	44 (2-86)	42 (8-88)
Antecedentes Respiratorios	60%	76%	42%
Antecedentes de Diarrea	29%	25%	26%
Síntoma inicial
Diplopía	32%	65%	61%
Disturbios de la marcha	47%	32%	24%
Disestesia	13%	14%	21%
Disturbio de la conciencia	9%	0%	0%
Signos Neurológicos
Ataxia	100%	100%	100%
Disminución de la conciencia	100%	0%	0%
Oftalmoplejía externa	100%	100%	100%
Oftalmoplejía interna	55%	35%	32%
Ptosis palpebral	34%	37%	32%
Disestesia	40%	45%	40%
Alteración sensibilidad superficial	15%	7%	8%
Alteración sensibilidad profunda	2%	17%	13%
Paresia facial	42%	22%	16%
Paresia extremidades( leve)	49%	25%	24%
Arreflexia o disminuidos	60%	100%	0%
Reflejos normales o enérgicos	40%	0%	62%
Signo de Babinski	38%	2%	15%
Parálisis bubar	34%	17%	8%
Ventilación asistida	34%	1%	0%

Hay bastantes similitudes entre las 2 entidades, es un cuadro que puede presentarse en adultos y niños, así la distribución en edad presentó 2 picos. A pesar de estar atáxicos y considerarse el SF más periférico que central llama la atención la baja proporción de alteración en la sensibilidad profunda. Los signos oculomotores se han descritos tanto nucleares, como supranucleares e internucleares, en el SF que indica que ocasionalmente hay afectación del SNC. Por la pleocitosis podemos suponer que en la ETEB hay mayor disrupción de la barrera hematoencefálica, y virtualmente la que tiene mayor posibilidad de generar un cuadro que requiera asistencia ventilatoria. Los casos de fallecimiento por ETEB, han revelado definitivos cambios inflamatorios en el Tallo Encefálico.  

Características  Para-clínicas	ETEB	SF	NC
LCR	n=44	n=375	n=46
Celularidad promedio y rango 1 semana	4 (0-668)	1 (0-105)	1 (0-15)
Celularidad promedio y rango 2 semana	3 (0-161)	2 (0-42)	2 (1-61)
Disociación albumino citológica 1 sema.	25%	37%	30%
Disociación albumino citológica 2 sema.	46%	76%	54%
Pleocitosis 1era. semana	32%	4%	3%
Pleocitosis 2da. semana	31	5%	15%
Anticuerpo  IgG a:	n=53	n=466	n=62
GQ1b	68%	83%	58%
GQ1b o GT1a	68%	86%	68%
GalNAc-GD1a + GQ1b(-)	0%	2%	5%
GM1b + GQ1b(-)	2%	2%	3%
GD1b + GQ1b(-)	2%	2%	3%
GM1b, GaNAc-GD1a, o GD1b +GQ1b(-)	4%	4%	10%

Los glucoesfingolípidos son compuestos de una ceramida (esfingosina N-acilada) unida a uno o más azúcares (hexosas). La ceramida hidrofóbica está inmersa en la membrana lipídica y cuando la estructura de carbohidrato hidrofílico es expuesta extracelularmente, es capaz de actuar como un blanco para un autoanticuerpo. Todos los anticuerpos asociados a neuropatía atacan esta estructura de carbohidrato en vez del núcleo de ceramida.

El término gangliósido se refiere a una gran familia de glucoesfingolípidos que contienen ácido siálico unido a un núcleo de oligosacárido, sintetizado a través de la adición de monosacáridos en un proceso paso a paso, por medio de glucosiltransferasas y sialiltransferasas. Están presentes en todo el cuerpo pero en muy altas concentraciones en el sistema nervioso. Estudios inmunohistoquimicos revelan que tiene alta concentración de GQ1b en las regiones extramedulares o periféricas del los nervios oculomotores y también en las neuronas grandes del ganglio dorsal.b Es posible que la vía de entrada de los Anticuerpos IgG anti-GQ1b penetren al Tallo encefálico por el area postrema, donde se ha demostrado incremento de su permabilidad en ETEB, y así afectar a la formación reticular.  

La nomenclatura para los gangliósidos propuesta por Svennerholm es la más aceptada y se usa de la siguiente manera: la G se refiere al grupo gangliósido y los subgrupos M, D, T y Q indican que la molécula contiene un mono-, di-, tri- o tetra-ácido siálico, respectivamente. El componente numérico se refiere a la secuencia de carbohidratos a la que está unida la ceramida.

Entre los Gangliosidos más citados:

RMN	n=47	n=353	n=54
Hallazgos anormales	11%	1%	7%
EEG	n=30	n=32	n=8
Anormal (ondas delta δ o teta θ)	57%	25%	0%
Conducción neural	n=4	n=28
Ausencia reflejo H en m. soleo	75%	74%
Conducción sensorial	0%	7%
Conducción motora	0%	0%
Onda F	0%	0%
Potenciales evocados somatosensorial	n=4	n=13
Tibial	33%	15%
Mediano	25%	23%
Balanceo Corporal Postural con un pico de 1Hz.	n=3	n=18
Anormal	67%	72%

La prueba del Balanceo Corporal Postural y fuerza espectroscópica con un pico de 1Hz, es la típica prueba para evaluar el sistema aferente propioceptivo. Ambas patologías tiene con frecuencia este pico, que avala que la ataxia es causada por disfunción de las vías aferentes propioceptivas. Por lo tanto lo conveniente es rechazar que la ETEB es pura afectación del SNS y que el SF es simplemente una neuropatía periférica.

RM T2	ETEB	SF	NC
Cuerpo calloso	1
Tálamo	2
Mesencéfalo	1	1
Puente	4		3
Medula oblonga	1		2
Cerebelo	1	1
Pedúnculos Cerebelosos	1 PCS	1 PCM	1 PCM

RM T2 con Lesión de alta intensidad de señal en Médula oblonga, publicado por Wang, et al. A case of overlapping Bickerstaff’s brainstem encephalitis and Guillain-Barré síndrome. J Zhejiang Univ SCIENCE B 2006 7(2):138-141.

Todo el complemento para clínico se hace valiosos en la medida que conocemos que el Síndrome de Fisher (SF) es una variante del síndrome de Guillain- Barré (SGB) y este último puede comprometer nervios craneales, entonces la diferenciación se hace difícil, especialmente cuando el cuadro de SGB es leve con polineuropatía craneal, otros casos del síndrome de Fisher, desarrollan debilidad muscular de extremidades y progresaban durante su curso clínico a un síndrome de Guillain-Barré de tipo descendente o invertido, además los estudios de conducción neural sugieren que tanto en el SF y ECB pueden solaparse con la forma axonal del SGB, o la Neuropatía motora axonal pura. También a destacar que en ocasiones (11%) según la serie de 581 pacientes vistos hay casos que  no son clasificables entre SF y ETEB, e incluso un SF, al inicio puede no acompañarse de la triada clásica como por ejemplo que esté ausente la ataxia o al inicio no se observa la disociación albumino citológica.

La Resonancia Magnética (RM), puede ser normal en la mayoría de los casos, y aunque se ha demostrado que el uso de PET o SPECT, pueden revelar casos con hipo metabolismo glucídico cerebeloso, no está disponible universalmente.

Una Tomografía por emisión de Positrones con 18F-FDG con análisis por mapeo estadístico para métrico MEP o SPM reveló hipo metabolismo significativo cerebeloso bilateral.

Serología para entidades infecciosas desencadenantes:

En la ETEB se han reportado como antecedente de infección el herpes simple, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus de la varicela-zoster, virus del sarampión, Salmonella typhi, Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter jejuni y Staphylococcus aureus. Los autores recuerdan que a la hora de postular un microorganismo como etiológico para estos cuadros debe cumplir con los 4 postulados expuestos por Robert Koch. Nobuhiro Yuki & Nortina Shahrizaila. How do we identify infectious agents that trigger Guillain–Barré syndrome, Fisher, syndrome and Bickerstaff brainstem encephalitis? Journal of the Neurological Sciences 302 (2011) 1–5.

En la posible secuencia de eventos de la patogénesis del SF y ETEB:

1.       Infección por un microorganismo que porten el epítope GQ1b que induce la producción de anticuerpos IgG anti-GQ1b.

2.       Este anticuerpo se unirá al GQ1b, expresado habitualmente en los nervios oculomotores y las neuronas sensoriales primarias.

3.       En algunos casos los anticuerpos también se introducen al tallo cerebral por disfunción o ruptura de BHE.

4.       Las neuronas de la formación reticular poseen GQ1b, induciendo a la somnolencia o al coma.

 

En la grafica se representa la capacidad que presentan algunas cepas de Campylobacter jejuni, o del H. influenza para producir formación en el huésped humano de inmunoglobulinas Anti-GQ1b, GD1a  y otras. El polimorfismo genético influencia en el patrón clínico que sigue a la infección. Como conclusión a esto podemos decir que ETEB está más relacionado con el SF que con SGB.

Como dato clínico diferencial de interés recordamos que la parálisis facial bilateral está más frecuentemente involucrada en el SGB, hay también presencia de manifestaciones sistémicas y se detecta en los estudios electro-fisiológicos un retardo en la velocidad de conducción neural y la presencia de ondas F prolongadas o ausentes.